Randomisierte klinische Studie zum Vergleich der Sicherheit und Wirksamkeit von Rituximab versus oralem Cyclophosphamid bei schweren Formen des Schleimhautpemphigoids (RITUX-MMP)

Einschlusskriterien:

1. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren und ≤ 80 Jahren mit einer neu diagnostizierten oder zuvor diagnostizierten schweren MMP, die gemäß dem International MMP Consensus (Chan 2002) anhand der folgenden Kriterien diagnostiziert wurde:

   Klinische Merkmale: Blasen oder Erosionen, die überwiegend eine oder alle Schleimhäute (orale, nasale, pharyngeale, laryngeale, anale, genitale oder ösophageale) betreffen, mit oder ohne klinisch beobachtbarer Narbenbildung. Augenbeteiligung umfasst Bindehautentzündung, Verkürzung der Fornices, Symblepharon, Ankyloblepharon, Entropium, Trichiasis und Hornhautneovaskularisation.

   Patienten mit Hautbeteiligung dürfen nicht mehr als 2 der 4 von der französischen Gruppe vorgeschlagenen klinischen Kriterien für bullöses Pemphigoid (BP) aufweisen (Vaillant L et al., 1998; Joly P et al. 2004) Direkte Immunfluoreszenz (DIF): Lineare Ablagerungen von IgG, IgA und/oder C3 auf der BMZ durch DIF der Haut oder Schleimhaut des Patienten Histologie: Subepitheliale Blase mit oder ohne signifikantes Leukozyteninfiltrat gemäß Standardhistologie von Haut- oder Schleimhautläsionen, wenn eine Haut- oder Schleimhautbiopsie möglich und angemessen ist.

2. MMP wird als „schwer“ definiert bei Patienten mit:

   Sehkraftbedrohende Augenerkrankung und/oder potenziell lebensbedrohliche Larynx-, Tracheal- oder Ösophagusstenose und/oder Beteiligung einer Schleimhautstelle, an der das Risiko einer vernarbenden Stenose besteht (Larynx, Trachea, Ösophagus, Anus, Vorhaut, Vagina…) und/oder Mehr als eine Schleimhautstelle betroffen und/oder Schleimhautbeteiligung (einschließlich ausschließlicher, aber schwerer oraler Beteiligung, definiert als oraler MMP-DAI-Score > 10) und/oder Hautbeteiligung, die trotz eines Monats keine Kontrolle der Krankheitsaktivität erreicht hat Behandlung mit Dapson in der maximal verträglichen Dosis oder bei Patienten mit visusbedrohender Augenerkrankung und/oder potenziell lebensbedrohlicher Larynx-, Tracheal- oder Ösophagusstenose ohne vorherige Behandlung mit Dapson

3. Der Patient hat das Informationsschreiben gelesen und verstanden und die Einwilligungserklärung unterschrieben
4. Patient mit aktualisierten Impfungen. Es wird empfohlen, den Impfpass eines Patienten und die Notwendigkeit einer Impfung vor Studieneintritt sorgfältig zu prüfen.

5. Für Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhoe) oder chirurgisch steril (Fehlen von Eierstöcken und/oder Gebärmutter) sind und keine Kinder mehr haben möchten: Zustimmung zur Abstinenz oder Anwendung zweier adäquater Methoden der Empfängnisverhütung, darunter mindestens eine Methode mit einer Ausfallrate von

   Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht.

   Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

   Barrieremethoden müssen immer durch den Einsatz eines Spermizids ergänzt werden.

   Für Männer: Chirurgische Sterilität oder Zustimmung zur Abstinenz oder zur Verwendung eines Kondoms während des Behandlungszeitraums und für mindestens 12 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments und Zustimmung, während dieses Zeitraums keine Samen zu spenden.

   Abstinenz ist nur dann akzeptabel, wenn sie dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten entspricht.

   Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

6. Zustimmung des Patienten zur Vermeidung übermäßiger Sonneneinstrahlung während der Studienteilnahme
7. Der Patient ist nach Einschätzung des Prüfarztes in der Lage, das Studienprotokoll einzuhalten
8. Patient oder Begünstigter einer Sozialversicherungskategorie

Ausschlusskriterien:

1. Patient < 18 Jahre alt oder > 80 Jahre alt
2. Nicht einwilligender Patient oder Patient, der nicht regelmäßig überwacht werden kann
3. Patienten mit ausschließlich MMP-Folgen (Stenose, Fibrose, ohne Entzündung oder Krankheitsaktivität)
4. Patienten mit Brunsting-Perry-Pemphigoid und ausschließlichen Hautläsionen ohne Beteiligung der Schleimhaut
5. Karnofsky-Index < 50 % (siehe Anlage 3)
6. Instabile Angina pectoris oder fortgeschrittene ischämische Kardiopathie (ausgedehnter Myokardinfarkt innerhalb der letzten 3 Monate oder Herzinsuffizienz nach dem Infarkt)
7. Schwere Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III oder IV) oder schwere unkontrollierte Herzerkrankung
8. Unkontrollierte Herzrhythmusstörungen
9. Schwere bronchiale Obstruktion
10. Vorgeschichte einer bösartigen Erkrankung in den letzten 10 Jahren oder aktuelle fortschreitende bösartige Erkrankung, außer Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom der Haut, die behandelt oder entfernt und geheilt wurden, In-situ-Zervixkarzinom oder jede Situation, in der der Onkologe Der für den Patienten zuständige Arzt ist der Ansicht, dass das Risiko einer Entwicklung schwerer Lokalisation(en) von MMP höher ist als das onkologische Risiko von Cyclophosphamid und Rituximab.
11. Anämie (Hämoglobin < 10 g/dl), Neutropenie (
12. Positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis-B-Core, Antikörper (HBcAb) oder Serologie des Hepatitis-C-Virus (HCV) beim Screening
13. Leberinsuffizienz, schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance ≤ 30 ml/min)
14. Derzeit aktiver Alkohol- oder Drogenmissbrauch oder Vorgeschichte von Alkohol- oder Drogenmissbrauch innerhalb von 24 Wochen vor dem Screening
15. Patienten mit positivem Bluttest für HIV
16. Vererbte oder erworbene schwere Immunschwäche
17. Bekannte aktive Infektion jeglicher Art (ausgenommen Nagelpilzinfektionen) oder kürzlich aufgetretene Infektion, die eine orale Antibiotikabehandlung innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie erfordert hat
18. Infektion, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine IV-Antibiotikabehandlung innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung erforderte
19. Vorgeschichte schwerer Infektionen wie Fasziitis, Osteomyelitis septischer Arthritis im Jahr vor der Einschreibung. Die Aufnahme in diese Studie kann erneut in Betracht gezogen werden, sobald die Infektion vollständig abgeklungen ist
20. Hinweise auf eine neue oder unkontrollierte Begleiterkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Teilnahme des Patienten ausschließen würde, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erkrankungen des Nervensystems, der Nieren, der Leber, des endokrinen Systems, bösartige oder gastrointestinale Erkrankungen
21. Jede Begleiterkrankung, die innerhalb von 12 Wochen vor der Randomisierung eine Behandlung mit oralen oder systemischen Kortikosteroiden erforderte
22. Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung, ausgenommen diagnostische Operation.
23. Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn eine immunsuppressive Behandlung (z. B. Cyclosporin, Mycophenolatmofetil, Azathioprin) oder eine andere Behandlung erhalten haben, die potenziell bei MMP-Läsionen (Anti-TNF) wirksam sein könnte.
24. Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen, Plasmapherese oder einem anderen ähnlichen Verfahren innerhalb von 8 Wochen vor der Randomisierung
25. Vorherige Behandlung von MMP mit einem der Testprodukte: Cyclophosphamid oder Rituximab
26. Vorherige Behandlung mit einer anderen B-Zell-gerichteten Therapie als Rituximab (z. B. Anti-CD20, Anti-CD22 oder Anti-BLyS)
27. Behandlung mit einem lebenden oder attenuierten Impfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung
28. Kontraindikation für MABTHERA 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung
29. Kontraindikation für ENDOXAN 50 mg Tabletten
30. Kontraindikation für Methylprednisolon, das als 120-mg-Pulver für eine injizierbare Lösung in pharmazeutischer Form vermarktet wird
31. Kontraindikation für Paracetamol, das als 10 mg/ml Infusionslösung in pharmazeutischer Form vermarktet wird
32. Kontraindikation für Hydroxyzin, das als 100 mg / 2 ml injizierbare Lösung in pharmazeutischer Form vermarktet wird
33. Kontraindikation für Natriumchlorid, das als 0,9%ige Natriumchloridlösung zur Infusion in der pharmazeutischen Form vermarktet wird
34. Kontraindikation für Glukose, die als 5%ige Glukoselösung zur Infusion in der pharmazeutischen Form vermarktet wird
35. Laktoseintoleranz
36. Fehlender peripherer venöser Zugang
37. Frauen, die während und für 12 Monate nach der Studie schwanger sind oder stillen oder beabsichtigen, schwanger zu werden. Frauen, die nicht postmenopausal (≥ 12 Monate nicht therapieinduzierte Amenorrhö) oder chirurgisch steril sind, müssen innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung ein negatives Ergebnis eines Serum-Schwangerschaftstests haben.
38. Frauen im gebärfähigen Alter sollten bei Patienten, die Kinder bekommen möchten (aufgrund des Risikos einer Amenorrhö/Azoospermie im Zusammenhang mit Cyclophosphamid) und aufgrund der langen Retentionszeit von Rituximab bei Patienten mit B-Zellen-Mangel, während und für 12 Monate nach der Behandlung wirksame Verhütungsmethoden anwenden mit MABTHERA
39. Teilnahme an einer anderen interventionellen klinischen Studie innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung und während der Studie
40. Person, der durch behördliche oder gerichtliche Entscheidung die Freiheit entzogen oder unter gerichtlichen Schutz gestellt wurde (Vormundschaft oder Aufsicht)