重度の粘膜類天疱瘡におけるリツキシマブと経口シクロホスファミドの安全性と有効性を比較するランダム化臨床試験 (RITUX-MMP)
重度の粘膜類天疱瘡におけるリツキシマブと経口シクロホスファミドの安全性と有効性を比較するランダム化二重盲検二重ダミー対照試験
粘膜類天疱瘡 (MMP) は、口腔、鼻咽頭、喉頭気管、性器、食道を含む優勢または排他的な粘膜病変を特徴とする、基底膜帯 (BMZ) の慢性自己免疫性水疱症 (AIBD) のグループを表します。 、肛門および眼の粘膜。 循環する自己抗体は、BMZ のさまざまな抗原 (BP180、ラミニン 332、および 7 型コラーゲン) に向けられています。 MMP は、フランスで年間 100 万人あたり 1.8 人の新規症例が発生するまれな疾患です。
初期の炎症に続発する瘢痕形成は、MMP の特徴であり、重大な障害 (失明や食道、肛門、膣の狭窄など) や生命を脅かす状況 (失明など) につながります。 呼吸不全につながる喉頭狭窄）。
ダプソンは、軽度/中程度の形態の MMP の第一選択治療薬です。 ダプソンは初期治療と維持療法の両方に使用されます。 しかし、重度の MMP は急速に悪化し、失明、食道狭窄による失語症、気管または喉頭狭窄による呼吸不全、および生殖器の関与による泌尿器および性機能障害につながる可能性があります。 これらの患者は通常、免疫抑制剤を使用して治療されます。 実際、コルチコステロイド (CS) は MMP では推奨されません。
シクロホスファミドは、抗 CD20 モノクローナル抗体 (MAb) であるリツキシマブが使用される前は、重度の MMP に対する最も効果的な免疫抑制剤と考えられていました。
私たちのグループの 2 つのシリーズでは、MMP における IV パルスとシクロホスファミドの経口投与の長所と短所を評価しました。 経口投与は、中央値で 24 週間 (16 ～ 52 週間) 経過した後、完全寛解 (CR) の 54% で、より急速に効果的であると思われます。
リツキシマブで治療された重度の MMP 患者 41 人 (フランス人患者シリーズ 20 人を含む) の結果が発表されました。 1 サイクル後と 2 サイクル後の CR 率は、それぞれ 66% と 90% でした。 患者の 64% で 4 週間の治療後に疾患活動性の低下が観察されたため、臨床的改善は急速でした。
私たちの結果と文献の結果は、リツキシマブがシクロホスファミドよりも効果的である可能性があることを示唆しています。
調査の概要
研究の種類
入学 (推定)
段階
- フェーズ 3
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Pascal JOLY, Pr
- 電話番号：8059 +3323288
- メール：pascal.joly@chu-rouen.fr
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Julien BLOT
- 電話番号：8265 +3323288
- メール：julien.blot@chu-rouen.fr
研究場所
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Amiens、フランス
- 募集
- CHU Amiens
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コンタクト：
- Catherine Lok
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主任研究者：
- Catherine Lok
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Angers、フランス
- 募集
- CHU Angers
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コンタクト：
- Martine Avenel
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主任研究者：
- Martine Avenel
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Argenteuil、フランス
- 募集
- CH Argenteuil
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コンタクト：
- Emmanuel Mahe
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主任研究者：
- Emmanuel Mahe
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Bordeaux、フランス
- 募集
- Chu Bordeaux
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コンタクト：
- Marie Beylot Barry
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主任研究者：
- Marie Beylot Barry
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Brest、フランス
- 募集
- Brest University Hospital
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コンタクト：
- Misery, Pr
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主任研究者：
- Laurent Misery
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Caen、フランス
- 募集
- CHU Caen
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コンタクト：
- Laurence Verneuil
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主任研究者：
- Laurence Verneuil
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Clermont-Ferrand、フランス
- 募集
- Chu Clermont Ferrand
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コンタクト：
- Michel D'Incan
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主任研究者：
- Michel D'Incan
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Dijon、フランス
- 募集
- CHU Dijon
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コンタクト：
- Pierre Vabres
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主任研究者：
- Pierre Vabres
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Le Mans、フランス
- 募集
- CH Le mans
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コンタクト：
- Hervé Maillard
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主任研究者：
- Hervé Maillard
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Lille、フランス
- 募集
- CHU Lille
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コンタクト：
- Emmanuel Delaporte
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主任研究者：
- Emmanuel Delaporte
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Limoges、フランス
- 募集
- CHU de Limoges
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コンタクト：
- Christophe Bedane
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主任研究者：
- Christophe Bedane
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Lyon、フランス
- 募集
- HCL
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コンタクト：
- Sébastien Debarbieux
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主任研究者：
- Sébastien Debarbieux
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主任研究者：
- Denis Jullien
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Marseille、フランス
- 募集
- APHM La Timone
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コンタクト：
- Marie-Aleth Richard
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主任研究者：
- Marie-Aleth Richard
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Montpellier、フランス
- 募集
- CHU Montpellier
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コンタクト：
- Olivier Dereure
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主任研究者：
- Olivier DEREURE
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Nantes、フランス
- 募集
- CHU Nantes
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コンタクト：
- Gaelle Querreux
-
主任研究者：
- Gaelle Querreux
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Nice、フランス
- 募集
- CHU Nice
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コンタクト：
- Jean-Philippe Lacour
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主任研究者：
- Jean-Philippe Lacour
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Cochin
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コンタクト：
- Nicolas Dupin
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主任研究者：
- Nicolas Dupin
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Avicennes
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コンタクト：
- Catherine Prost
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主任研究者：
- Catherine Prost
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Bichat
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コンタクト：
- Catherine Picard-Dahan
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主任研究者：
- Catherine Picard-Dahan
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Henri Mondor
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コンタクト：
- Oro Saskia
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主任研究者：
- Oro Saskia
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Pitié Salpetrière
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コンタクト：
- Stéphane Barete
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主任研究者：
- Stéphane Barete
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Paris、フランス
- 募集
- APHP Saint-Louis
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コンタクト：
- Jean-David Bouaziz
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主任研究者：
- Jean-David Bouaziz
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Quimper、フランス
- 募集
- CH Quimper
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主任研究者：
- Patrice Plantin
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コンタクト：
- Patrice Plantin
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Reims、フランス
- 募集
- CHU de Reims
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コンタクト：
- Bernard Philippe
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主任研究者：
- Bernard Philippe
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Rennes、フランス
- 募集
- Chu Rennes
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コンタクト：
- Alain Dupuy
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主任研究者：
- Alain Dupuy
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Saint-Etienne、フランス
- 募集
- CHU Saint-Etienne
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コンタクト：
- Bruno Labeille
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主任研究者：
- Bruno Labeille
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Tours、フランス
- 募集
- CHU Tours
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コンタクト：
- Laurent Machet
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主任研究者：
- Laurent Machet
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
説明
包含基準:
18 歳以上 80 歳以下の男性または女性患者で、新たに診断された、または以前に診断された重度の MMP で、以下の基準で国際 MMP コンセンサス (Chan 2002) に従って診断された患者:
臨床的特徴：臨床的に観察可能な瘢痕の有無にかかわらず、主に一部またはすべての粘膜（口腔、鼻、咽頭、喉頭、肛門、生殖器、または食道）に影響を与える水疱またはびらん。 眼の関与には、結膜の炎症、円蓋の短縮、シンブルファロン、アンキロブレファロン、エントロピオン、睫毛症、および角膜血管新生が含まれます。
皮膚病変のある患者は、フランスのグループによって提案された水疱性類天疱瘡 (BP) の 4 つの臨床基準のうち 2 つを超えてはなりません (Vaillant L et al., 1998; Joly P et al. 2004) 直接免疫蛍光法 (DIF): 線状沈着物患者の皮膚または粘膜のDIFによるBMZ上のIgG、IgAおよび/またはC3の組織学: 皮膚または粘膜の生検が可能かつ適切な場合、皮膚または粘膜病変の標準的な組織学による有意な白血球浸潤を伴うまたは伴わない上皮下水疱。
MMP は、以下の患者で「重度」と定義されます。
視力を脅かす眼疾患、および/または生命を脅かす可能性のある喉頭、気管または食道の狭窄、および/または瘢痕性狭窄のリスクがある粘膜部位の関与 (喉頭、気管、食道、肛門、包皮、膣など)および/または複数の粘膜部位の関与および/または粘膜病変 (排他的だが重度の口腔病変を含む)ダプソンによる以前の治療なしで、許容される最大用量でのダプソンによる治療、または視力を脅かす眼疾患、および/または潜在的に生命を脅かす可能性のある喉頭、気管または食道の狭窄を有する患者のための治療
- 情報レターを読んで理解し、インフォームドコンセントフォームに署名した患者
- 更新されたワクチン接種を受けた患者。 研究に参加する前に、患者の予防接種記録と予防接種の必要性を注意深く調査することをお勧めします。
閉経後（12 か月以上の非治療誘発性無月経）または外科的に不妊（卵巣および/または子宮の欠如）でなく、もう子供を持つ予定がない女性の場合：禁欲を続けるか、適切な 2 つの方法を使用することに同意する。避妊、失敗率の少なくとも 1 つの方法を含む
禁酒は、それが患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。
定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
バリア法は、常に殺精子剤を使用して補完する必要があります。
男性の場合：外科的不妊症、または治療期間中および研究治療の最後の投与後少なくとも12か月間は禁欲を続けるかコンドームを使用することに同意し、この同じ期間中は精子提供を控えることに同意します。
禁酒は、患者の好みの通常のライフスタイルに沿っている場合にのみ許容されます。
定期的な禁欲（例えば、カレンダー法、排卵法、症候性体温法、または排卵後の方法）および離脱は、避妊の許容される方法ではありません。
- 研究参加中に過度の日光への曝露を避けることへの患者の同意
- -研究者の判断で、研究プロトコルを遵守できる患者
- 社会保障のカテゴリーに加入している、または受益者である患者
除外基準:
- 18歳未満または80歳以上の患者
- -同意のない患者または定期的に追跡できない患者
- MMP後遺症のみの患者（狭窄、線維症、炎症または疾患活動性なし）
- Brunsting Perry 類天疱瘡および粘膜病変のない排他的な皮膚病変を有する患者
- カルノフスキー指数 < 50% (付録 3 を参照)
- 不安定狭心症または高度の虚血性心疾患（過去3か月以内の広範な心筋梗塞または梗塞後の心不全）
- 重度の心不全（NYHA クラス III または IV）または制御不能な重度の心疾患
- コントロールされていない心調律障害
- 重度の気管支閉塞
- -過去10年間の悪性疾患の過去の病歴、または現在の進行性悪性疾患（基底細胞癌を除く）、および治療または切除および治癒された皮膚の扁平上皮癌、 in situ 子宮頸癌、または腫瘍医が患者を担当する医師は、MMP の重度の局在化のリスクは、シクロホスファミドとリツキシマブの腫瘍リスクよりも高いと考えています。
- 貧血 (ヘモグロビン < 10 g/dL)、好中球減少症 (
- -スクリーニング時のB型肝炎表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア、抗体（HBcAb）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）血清学の陽性検査結果
- 肝不全、重度の腎不全（クレアチニンクリアランス≦30ml/分）
- -現在アクティブなアルコールまたは薬物乱用、またはスクリーニング前の24週間以内のアルコールまたは薬物乱用の履歴
- HIVの血液検査が陽性の患者
- 遺伝性または後天性の重度の免疫不全
- -あらゆる種類の既知の活動性感染症（爪の真菌感染症を除く）、または最近の感染症のエピソードで、試験への登録前2週間以内に経口抗生物質治療が必要でした
- -入院を必要とする感染症、または登録前4週間以内のIV抗生物質治療
- -筋膜炎、骨髄炎、敗血症性関節炎などの重度の感染症の過去の履歴 入学前の年。 この研究への参加は、感染が完全に解消された後に再検討される可能性があります
- -研究者の判断で、神経系、腎臓、肝臓、内分泌、悪性、または胃腸障害を含むがこれらに限定されない、患者の参加を妨げる新しいまたは制御されていない付随疾患の証拠
- -無作為化前の12週間以内に経口または全身性コルチコステロイドによる治療が必要な付随状態
- -診断手術を除く、無作為化前4週間以内の大手術。
- -免疫抑制治療（シクロスポリン、ミコフェノール酸モフェチル、アザチオプリンなど）、またはベースライン前の4週間以内にMMP病変（抗TNF）に対して潜在的に活性である可能性のあるその他の治療を受けた患者。
- -免疫グロブリンの静脈内投与、プラズマフェレーシス、またはその他の同様の手順による治療 無作為化前の8週間以内
- -試験製品の1つによるMMPの以前の治療：シクロホスファミドまたはリツキシマブ
- -リツキシマブ以外のB細胞標的療法による以前の治療（例、抗CD20、抗CD22、または抗BLyS）
- -無作為化前28日以内の生ワクチンまたは弱毒化ワクチンによる治療
- 輸液用濃縮マブセラ500mgの禁忌
- ENDOXAN 50mg、錠剤の禁忌
- 注射用溶液剤形の120mg粉末として販売されているメチルプレドニゾロンの禁忌
- 10 mg/ml の輸液製剤として市販されているパラセタモールの禁忌
- 100mg/2ml注射液剤形として市販されているヒドロキシジンの禁忌
- 輸液用の0.9%塩化ナトリウム溶液として市販されている塩化ナトリウムの禁忌
- 輸液用の5%ブドウ糖溶液として市販されているブドウ糖の禁忌
- 乳糖不耐症
- 末梢静脈アクセスの欠如
- -妊娠中または授乳中の女性、または研究中および研究後12か月間妊娠する予定の女性。 閉経後（12か月以上の非治療誘発性無月経）または外科的無菌ではない女性は、無作為化前の1週間以内に血清妊娠検査の結果が陰性でなければなりません。
- 出産を計画している患者（シクロホスファミドに関連する無月経/無精子症のリスクのため）、およびB細胞枯渇患者におけるリツキシマブの保持期間が長いため、出産の可能性のある女性は、治療中および治療後12か月間、効果的な避妊法を使用する必要がありますマブセラと
- -無作為化前の28日以内および研究中の別の介入臨床試験への参加
- 行政上または司法上の決定により自由を剥奪された者、または司法の保護（後見または監督）下に置かれた者
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：ランダム化
- 介入モデル：並列代入
- マスキング：トリプル
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：リツキシマブ治療
1000 mgの用量のリツキシマブ（または一致するプラセボ）は、患者の体重に関係なく、1日目と15日目にIV注入によって投与され、182日目と197日目にリツキシマブ（または一致するプラセボ）の維持管理が繰り返されます シクロホスファミドプラセボは、1日1回経口投与されます |
1000 mgの用量のリツキシマブは、患者の体重に関係なく、1日目と15日目にIV注入によって投与され、182日目と197日目にリツキシマブ（または一致するプラセボ）の維持管理が繰り返されます
シクロホスファミドプラセボは、1日1回経口投与されます
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アクティブコンパレータ：シクロホスファミド治療
シクロホスファミドは、次の初期用量で 1 日 1 回経口投与されます。 75 歳未満の患者: 1.5 mg/kg/日、経口。 75 歳以上の患者: 1 mg/kg/日、経口。 リツキシマブプラセボ（NaCl 0.9％）は、患者の体重に関係なく、1日目と15日目にIV注入によって投与され、182日目と197日目にリツキシマブ（または一致するプラセボ）の維持管理が繰り返されます |
シクロホスファミドは、次の初期用量で 1 日 1 回経口投与されます。
リツキシマブプラセボは、患者の体重に関係なく、1日目と15日目にIV注入によって投与され、182日目と197日目にリツキシマブの維持投与が繰り返されます
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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CRまたは部分寛解（PR）を達成した患者の割合
時間枠：12月
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完全寛解：炎症性病変、水疱またはびらんがなく、新しい線維化病変がない、および/または確立された線維化病変の悪化がない 部分寛解：一過性の新しい炎症性病変、水疱またはびらんが存在し、1週間以内に治癒することなく治癒する治療および、新しい線維化病変の欠如、および/または確立された線維化病変の悪化の欠如。
(Murrell D et al. 2015)
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12月
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
|---|---|---|
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MMP DAI アクティビティ スコアの平均進化
時間枠：24月
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MMP DAI スコアは、疾患の活動性（粘膜および皮膚のびらんおよび水疱）を評価する MMP DAI 活動スコアと、疾患の損傷（粘膜および皮膚の瘢痕および水疱）を評価する MMP DAI 損傷スコアの 2 つのサブスコアを含むスコアリング システムです。色素沈着）。
これら 2 つの「活動性」と「損傷」のサブスコアにより、炎症後の変化による活動的な浸食と水疱、および病変の解消による瘢痕を区別できます。
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24月
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MMP DAI アクティビティ スコアの平均進化
時間枠：月 6
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MMP DAI スコアは、疾患の活動性（粘膜および皮膚のびらんおよび水疱）を評価する MMP DAI 活動スコアと、疾患の損傷（粘膜および皮膚の瘢痕および水疱）を評価する MMP DAI 損傷スコアの 2 つのサブスコアを含むスコアリング システムです。色素沈着）。
これら 2 つの「活動性」と「損傷」のサブスコアにより、炎症後の変化による活動的な浸食と水疱、および病変の解消による瘢痕を区別できます。
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月 6
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MMP DAI アクティビティ スコアの進化
時間枠：12月
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MMP DAI スコアは、疾患の活動性（粘膜および皮膚のびらんおよび水疱）を評価する MMP DAI 活動スコアと、疾患の損傷（粘膜および皮膚の瘢痕および水疱）を評価する MMP DAI 損傷スコアの 2 つのサブスコアを含むスコアリング システムです。色素沈着）。
これら 2 つの「活動性」と「損傷」のサブスコアにより、炎症後の変化による活動的な浸食と水疱、および病変の解消による瘢痕を区別できます。
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12月
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発赤・再発回数
時間枠：24月
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再発/発赤は、「1 週間以内に治癒しない 1 か月に少なくとも 3 つの新しい病変 (水疱、びらん) の再出現、または疾患制御を達成した患者における確立された病変の拡大」と定義されます。
(Murrell D et al. 2015)。
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24月
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生活の質の進化 (TAB QOL)
時間枠：12月
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ABQOL スコアは、生活の質 (ABQOL) を評価するために、自己免疫性水疱症患者向けに特別に開発された生活の質に関するアンケートです。
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12月
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QOLスコアAB QOLの進化
時間枠：12月
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TAB QOLスコアは、治療中の進化を評価するために自己免疫性水疱症患者向けに特別に開発された生活の質に関するアンケートです(TAB QOL)。
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12月
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協力者と研究者
捜査官
- 主任研究者：Pascal JOLY, Pr、University Hospital, Rouen
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
追加の関連 MeSH 用語
その他の研究ID番号
- 2015/208/HP
個々の参加者データ (IPD) の計画
個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。
リツキシマブ 1g IVの臨床試験
-
Institut National de la Santé Et de la Recherche...完了
-
Bahria UniversityUniversity of Karachi; Jinnah Postgraduate Medical Centre; Pakistan Navy Station Shifa Hospital完了
-
Rousselot BVBAKGK Science Inc.まだ募集していません
-
Rousselot BVBAKGK Science Inc.まだ募集していません