Randomizowane badanie kliniczne porównujące bezpieczeństwo i skuteczność rytuksymabu z doustnym cyklofosfamidem w ciężkich postaciach pemfigoidu błony śluzowej (RITUX-MMP)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 i ≤ 80 lat z nowo rozpoznaną lub wcześniej zdiagnozowaną ciężką MMP, zdiagnozowaną zgodnie z International MMP Consensus (Chan 2002) na podstawie następujących kryteriów:

   Cechy kliniczne: Pęcherze lub nadżerki obejmujące głównie jedną lub wszystkie błony śluzowe (jama ustna, nos, gardło, krtań, odbyt, narządy płciowe lub przełyk) z widocznymi klinicznie bliznami lub bez nich. Zajęcie oka obejmuje zapalenie spojówek, skrócenie sklepień, symblepharon, ankyloblepharon, entropium, trichiasis i neowaskularyzację rogówki.

   Pacjenci z zajęciem skóry nie mogą mieć więcej niż 2 z 4 kryteriów klinicznych pemfigoidu pęcherzowego (BP) zaproponowanych przez francuską grupę (Vaillant L i wsp., 1998; Joly P i wsp. 2004) Immunofluorescencja bezpośrednia (DIF): złogi liniowe IgG, IgA i/lub C3 na BMZ przez DIF skóry lub błony śluzowej pacjenta Histologia: Pęcherz podnabłonkowy z lub bez znacznego nacieku leukocytów w standardowej histologii zmian skórnych lub śluzówkowych, gdy biopsja skóry lub błony śluzowej jest możliwa i odpowiednia.

2. MMP definiuje się jako „ciężką” u pacjentów z:

   Zagrażająca wzroku choroba oczu i/lub Potencjalnie zagrażające życiu zwężenie krtani, tchawicy lub przełyku i/lub Zajęcie miejsca na błonie śluzowej, w którym istnieje ryzyko bliznowacenia zwężenia (krtań, tchawica, przełyk, odbyt, napletek, pochwa…) i/lub Zajęcie więcej niż jednego miejsca na błonie śluzowej i/lub Zajęcie błony śluzowej (w tym wyłączne, ale ciężkie zajęcie jamy ustnej zdefiniowane jako wynik MMP DAI w jamie ustnej > 10) i/lub Zajęcie skóry, które nie osiągnęło kontroli aktywności choroby pomimo jednego miesiąca leczenie dapsonem w maksymalnej tolerowanej dawce lub u pacjentów z zagrażającymi wzrokiem chorobami oczu i/lub potencjalnie zagrażającymi życiu zwężeniami krtani, tchawicy lub przełyku, bez wcześniejszego leczenia dapsonem

3. Pacjent po przeczytaniu i zrozumieniu listu informacyjnego i podpisaniu formularza świadomej zgody
4. Pacjent z aktualnymi szczepieniami. Zaleca się dokładne zbadanie historii szczepień pacjenta i konieczności szczepienia przed włączeniem do badania.

5. Dla kobiet, które nie są po menopauzie (≥12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub chirurgicznie bezpłodne (brak jajników i/lub macicy) i które nie planują już posiadania dzieci: zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie dwóch odpowiednich metod antykoncepcji, w tym co najmniej jedną metodę o wskaźniku niepowodzeń wynoszącym

   Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta.

   Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

   Metody barierowe zawsze muszą być uzupełnione o środek plemnikobójczy.

   Dla mężczyzn: bezpłodność chirurgiczna lub zgoda na zachowanie abstynencji lub stosowanie prezerwatywy w okresie leczenia i przez co najmniej 12 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

   Abstynencja jest dopuszczalna tylko wtedy, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta.

   Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

6. Zgoda pacjenta na unikanie nadmiernej ekspozycji na światło słoneczne podczas udziału w badaniu
7. Pacjent zdolny do przestrzegania protokołu badania, w ocenie badacza
8. Pacjent powiązany z kategorią zabezpieczenia społecznego lub beneficjent kategorii zabezpieczenia społecznego

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjent < 18 lat lub > 80 lat
2. Pacjent niewyrażający zgody lub pacjent, którego nie można regularnie obserwować
3. Pacjenci z jedynie następstwami MMP (zwężenie, zwłóknienie, bez stanu zapalnego lub aktywności choroby)
4. Pacjenci z pemfigoidem Brunstinga-Perry'ego i wyłącznymi zmianami skórnymi bez zajęcia błony śluzowej
5. Indeks Karnofsky'ego < 50% (patrz Załącznik 3)
6. Niestabilna dławica piersiowa lub zaawansowana kardiopatia niedokrwienna (rozległy zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 3 miesięcy lub pozawałowa niewydolność serca)
7. Ciężka niewydolność serca (klasa III lub IV według NYHA) lub ciężka niekontrolowana choroba serca
8. Niekontrolowane zaburzenia rytmu serca
9. Ciężka niedrożność oskrzeli
10. Choroba nowotworowa w wywiadzie w ciągu ostatnich 10 lat lub obecnie postępująca choroba nowotworowa, z wyjątkiem raka podstawnokomórkowego i raka płaskonabłonkowego skóry, które były leczone lub wycięte i wyleczone, raka szyjki macicy in situ lub dowolna sytuacja, w której onkolog opiekujący się pacjentem uważa, że ​​ryzyko rozwoju ciężkiej lokalizacji MMP jest większe niż ryzyko onkologiczne cyklofosfamidu i rytuksymabu.
11. niedokrwistość (stężenie hemoglobiny < 10 g/ dl ), neutropenia (
12. Pozytywne wyniki testów serologicznych na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), rdzenia wirusa zapalenia wątroby typu B, przeciwciał (HBcAb) lub wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego
13. Niewydolność wątroby, ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny ≤ 30 ml/min)
14. Obecnie aktywne nadużywanie alkoholu lub narkotyków, lub historia nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu 24 tygodni przed badaniem przesiewowym
15. Pacjenci z dodatnim wynikiem badania krwi na obecność wirusa HIV
16. Wrodzony lub nabyty ciężki niedobór odporności
17. Znana aktywna infekcja dowolnego rodzaju (z wyjątkiem infekcji grzybiczych paznokci) lub niedawny epizod infekcji, który wymagał doustnego leczenia antybiotykami w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania
18. Zakażenie wymagające hospitalizacji lub antybiotykoterapii dożylnej w ciągu 4 tygodni przed włączeniem
19. Historia ciężkich infekcji, takich jak zapalenie powięzi, zapalenie kości i szpiku, septyczne zapalenie stawów w ciągu roku poprzedzającego włączenie do badania. Włączenie do tego badania może zostać ponownie rozważone po całkowitym ustąpieniu infekcji
20. Dowody na jakąkolwiek nową lub niekontrolowaną współistniejącą chorobę, która w ocenie badacza wykluczałaby udział pacjenta, w tym między innymi zaburzenia układu nerwowego, nerek, wątroby, endokrynologiczne, złośliwe lub żołądkowo-jelitowe
21. Każdy współistniejący stan wymagający leczenia doustnymi lub ogólnoustrojowymi kortykosteroidami w ciągu 12 tygodni przed randomizacją
22. Duża operacja w ciągu 4 tygodni przed randomizacją, z wyłączeniem operacji diagnostycznej.
23. Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie immunosupresyjne (takie jak cyklosporyna, mykofenolan mofetylu, azatiopryna) lub jakiekolwiek inne leczenie, które może potencjalnie działać na zmiany MMP (anty-TNF) w ciągu 4 tygodni przed punktem wyjściowym.
24. Leczenie dożylnymi immunoglobulinami, plazmaferezą lub inną podobną procedurą w ciągu 8 tygodni przed randomizacją
25. Wcześniejsze leczenie MMP jednym z badanych produktów: cyklofosfamidem lub rytuksymabem
26. Wcześniejsze leczenie terapią ukierunkowaną na limfocyty B inną niż rytuksymab (np. anty-CD20, anty-CD22 lub anty-BLyS)
27. Leczenie żywą lub atenuowaną szczepionką w ciągu 28 dni przed randomizacją
28. Przeciwwskazania do MABTHERA 500 mg koncentrat do sporządzania roztworu do infuzji
29. Przeciwwskazania do ENDOXAN 50 mg, tabletki
30. Przeciwwskazania do stosowania metyloprednizolonu sprzedawanego w postaci 120 mg proszku do sporządzania roztworu do wstrzykiwań w postaci farmaceutycznej
31. Przeciwwskazania do paracetamolu sprzedawanego w postaci roztworu do infuzji 10 mg/ml w postaci farmaceutycznej
32. Przeciwwskazania do stosowania hydroksyzyny sprzedawanej w postaci roztworu do wstrzykiwań 100 mg/2 ml w postaci farmaceutycznej
33. Przeciwwskazania do chlorku sodu sprzedawanego jako 0,9% roztwór chlorku sodu do infuzji w postaci farmaceutycznej
34. Przeciwwskazanie do glukozy sprzedawanej jako 5% roztwór glukozy do infuzji w postaci farmaceutycznej
35. Nietolerancja laktozy
36. Brak obwodowego dostępu żylnego
37. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę w trakcie i przez 12 miesięcy po badaniu. Kobiety, które nie są po menopauzie (≥ 12 miesięcy braku miesiączki niezwiązanej z terapią) lub które nie są sterylne chirurgicznie, muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją.
38. Kobiety planujące mieć dzieci (ze względu na ryzyko braku miesiączki/azoospermii związane z cyklofosfamidem) oraz ze względu na długi czas retencji rytuksymabu u pacjentek z niedoborem limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez 12 miesięcy po jego zakończeniu z MABTHERĄ
39. Udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 28 dni przed randomizacją iw trakcie badania
40. Osoba pozbawiona wolności decyzją administracyjną lub sądową albo objęta ochroną sądową (opieką lub nadzorem)