Randomiserad klinisk prövning som jämför säkerheten och effekten av rituximab kontra oral cyklofosfamid i allvarliga former av slemhinnepemfigoid (RITUX-MMP)

Inklusionskriterier:

1. Manliga eller kvinnliga patienter i åldern ≥18 år och ≤ 80 år med en nydiagnostiserad eller tidigare diagnostiserad allvarlig MMP diagnostiserad enligt International MMP Consensus (Chan 2002) på följande kriterier:

   Kliniska egenskaper: Blåsor eller erosioner som övervägande påverkar någon eller alla slemhinnor (orala, nasala, svalg, larynx, anala, genital eller matstrupe) med eller utan kliniskt observerbar ärrbildning. Okulär involvering inkluderar konjunktival inflammation, förkortning av fornices, symblepharon, ankyloblepharon, entropion, trichiasis och corneal neovaskularisering.

   Patienter med hudinblandning får inte ha mer än 2 av de 4 kliniska kriterierna för bullös pemfigoid (BP) som föreslagits av den franska gruppen (Vaillant L et al, 1998; Joly P et al. 2004) Direct Immunofluorescence (DIF): Linjära avlagringar av IgG, IgA och/eller C3 på BMZ med DIF av patientens hud eller slemhinna Histologi: Subepitelblåsa med eller utan signifikant leukocytinfiltrat genom standardhistologi av hud- eller slemhinneskador, när hud- eller slemhinnebiopsi är möjlig och lämplig.

2. MMP definieras som "svår" hos patienter med:

   Synshotande ögonsjukdom och/eller potentiellt livshotande larynx-, luftstrups- eller matstrupsstenos och/eller involvering av ett slemhinneställe där det finns risk för ärrbildning (struphuvud, luftstrupe, matstrupe, anus, förhud, vagina...) och/eller Mer än en slemhinneinblandning och/eller slemhinneinblandning (inklusive exklusiv men allvarlig oral involvering definierad som en oral MMP DAI-poäng > 10), och/eller hudinblandning, som inte har uppnått kontroll över sjukdomsaktiviteten trots en månad behandling med dapson vid maximal tolererad dos eller för patienter med synshotande ögonsjukdom och/eller potentiellt livshotande larynx-, trakeal- eller matstrupsstenos, utan tidigare behandling med dapson

3. Patienten har läst och förstått informationsbrevet och undertecknat formuläret för informerat samtycke
4. Patient med uppdaterade vaccinationer. Det rekommenderas att en patients vaccinationsjournal och behovet av immunisering innan studiestart undersöks noggrant.

5. För kvinnor som inte är postmenopausala (≥12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila (avsaknad av äggstockar och/eller livmoder) och som inte planerar att skaffa barn längre: överenskommelse om att förbli abstinenta eller använda två adekvata metoder för preventivmedel, inklusive minst en metod med en misslyckandefrekvens på

   Avhållsamhet är acceptabelt endast om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil.

   Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

   Barriärmetoder måste alltid kompletteras med användning av en spermiedödande medel.

   För män: Kirurgisk sterilitet eller överenskommelse om att förbli abstinent eller använda kondom under behandlingsperioden och i minst 12 månader efter den sista dosen av studiebehandlingen och överenskommelse om att avstå från att donera spermier under samma period.

   Avhållsamhet är endast acceptabelt om det är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil.

   Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte acceptabla preventivmedel.

6. Patientöverenskommelse för att undvika överdriven exponering för solljus under studiedeltagande
7. Patient som kan följa studieprotokollet, enligt utredarens bedömning
8. Patient knuten till eller förmånstagare av en socialförsäkringskategori

Exklusions kriterier:

1. Patient < 18 år eller > 80 år
2. Icke-samtyckande patient eller patient som inte kan följas regelbundet
3. Patienter med endast MMP-sekveler (stenos, fibros, utan inflammation eller sjukdomsaktivitet)
4. Patienter med Brunsting Perry pemfigoid och exklusiva hudskador utan slemhinnepåverkan
5. Karnofsky-index < 50 % (se bilaga 3)
6. Instabil angina eller avancerad ischemisk kardiopati (omfattande hjärtinfarkt under de senaste 3 månaderna eller hjärtsvikt efter infarkt)
7. Svår hjärtsvikt (NYHA klass III eller IV) eller svår okontrollerad hjärtsjukdom
8. Okontrollerade hjärtrytmrubbningar
9. Allvarlig bronkial obstruktion
10. Tidigare elakartad sjukdom i anamnesen under de senaste 10 åren, eller nuvarande progressiv malign sjukdom, utom basalcellscancer och skivepitelcancer i huden som har behandlats eller skurits ut och botats, in situ cervixcarcinom, eller någon situation där onkologen ansvarig för patienten anser att risken för utveckling av allvarliga lokaliseringar av MMP är högre än den onkologiska risken för cyklofosfamid och rituximab.
11. Anemi (hemoglobin < 10 g/dL), neutropeni (
12. Positiva testresultat för hepatit B ytantigen (HBsAg), hepatit B kärna, antikropp (HBcAb) eller hepatit C virus (HCV) serologi vid screening
13. Leverinsufficiens, allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance ≤ 30 ml/min)
14. För närvarande aktivt alkohol- eller drogmissbruk, eller historia av alkohol- eller drogmissbruk inom 24 veckor före screening
15. Patienter med positivt blodprov för HIV
16. Ärftlig eller förvärvad allvarlig immunbrist
17. Känd aktiv infektion av något slag (exklusive svampinfektioner i nagel) eller nyligen inträffad infektionsepisod som har krävt oral antibiotikabehandling inom 2 veckor före inskrivningen i prövningen
18. Infektion som har krävt sjukhusvistelse eller IV antibiotikabehandling inom 4 veckor före inskrivning
19. Tidigare historia av allvarlig infektion såsom fasciit, osteomyelit septisk artrit under året före inskrivningen. Inträde i denna studie kan omprövas när infektionen har löst sig helt
20. Bevis på någon ny eller okontrollerad samtidig sjukdom som, enligt utredarens bedömning, skulle utesluta patientens deltagande, inklusive men inte begränsat till nervsystemet, njurarna, levern, endokrina, maligna eller gastrointestinala störningar
21. Alla samtidiga tillstånd som krävde behandling med orala eller systemiska kortikosteroider inom 12 veckor före randomisering
22. Större operation inom 4 veckor före randomisering, exklusive diagnostisk kirurgi.
23. Patienter som har fått immunsuppressiv behandling (såsom ciklosporin, mykofenolatmofetil, azatioprin) eller någon annan behandling som potentiellt kan vara aktiv på MMP-lesioner (anti-TNF) inom 4 veckor före baslinjen.
24. Behandling med intravenösa immunglobuliner, plasmaferes eller annan liknande procedur inom 8 veckor före randomisering
25. Tidigare behandling av MMP med någon av testprodukterna: cyklofosfamid eller rituximab
26. Tidigare behandling med en annan B-cellsinriktad terapi än rituximab (t.ex. anti-CD20, anti-CD22 eller anti-BLyS)
27. Behandling med ett levande eller försvagat vaccin inom 28 dagar före randomisering
28. Kontraindikation för MABTHERA 500 mg koncentrat till infusionsvätska, lösning
29. Kontraindikation för ENDOXAN 50 mg, tabletter
30. Kontraindikation för metylprednisolon marknadsförs som 120 mg pulver för injektionslösning i läkemedelsform
31. Kontraindikation mot paracetamol som marknadsförs som 10 mg/ml lösning för infusion i läkemedelsform
32. Kontraindikation för hydroxyzin marknadsförs som 100 mg/2 ml injicerbar lösning, farmaceutisk form
33. Kontraindikation för natriumklorid som marknadsförs som 0,9 % natriumkloridlösning för infusion i läkemedelsform
34. Kontraindikation för glukos som marknadsförs som 5 % glukoslösning för infusion i läkemedelsform
35. Laktosintolerant
36. Brist på perifer venös åtkomst
37. Kvinnor som är gravida eller ammar, eller som avser att bli gravida under och i 12 månader efter studien. Kvinnor som inte är postmenopausala (≥ 12 månader av icke-terapiinducerad amenorré) eller kirurgiskt sterila måste ha ett negativt resultat från ett serumgraviditetstest inom 1 vecka före randomisering.
38. Patienter som planerar att skaffa barn (på grund av risken för amenorré/azoospermi relaterad till cyklofosfamid) och på grund av den långa retentionstiden för rituximab hos patienter med B-cellsutarmning, bör fertila kvinnor använda effektiva preventivmedel under och i 12 månader efter behandlingen med MABTHERA
39. Deltagande i en annan interventionell klinisk prövning inom 28 dagar före randomisering och under studien
40. Person som berövats friheten genom administrativt eller rättsligt beslut eller ställts under rättsligt skydd (förmyndarskap eller övervakning)