瑞戈非尼联合 TAS-102 治疗标准治疗后进展的转移性结直肠癌患者 (REMETY)

纳入标准：

1. 在执行任何协议相关程序（包括筛选评估）之前从受试者处获得的书面知情同意书和任何当地要求的授权（欧盟的欧盟数据隐私指令）
2. 进入研究时年龄 ≥ 18 岁
3. 结直肠区腺癌 (CRC) 的组织学或细胞学文件
4. 转移性疾病不适合以治愈为目的的手术切除
5. 研究治疗药物必须构成转移性疾病的三线治疗药物。 先前的治疗线必须包括至少一种基于氟嘧啶的化学疗法、一种抗 VEGF 疗法，以及在 RAS 野生型肿瘤的情况下，一种抗 EGFR 疗法。
6. 在辅助治疗中接受奥沙利铂治疗的患者需要在辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现疾病进展，才能算作既往治疗线。 注意：完成后进展超过 6 个月的新辅助、围手术期或辅助治疗方案不被视为转移性疾病的先前治疗线。
7. 可测量疾病，定义为根据 RECIST 1.1 定义的 CT 扫描中至少一个一维可测量病变
8. 东部肿瘤合作组 (ECOG) 体能状态 <2 和至少 3 个月的预期寿命

9. 足够的骨髓、肾和肝功能，在研究治疗开始前 7 天内由以下证据证明：

   • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1,500/mm3
   • 血小板≥100,000/mm3
   • 血红蛋白≥9.0 g/dL
   • 血清肌酐≤1.5 x 正常上限 (ULN)
   • 肾小球滤过率 (GFR) ≥30 mL/min/1.73m2
   • AST 和 ALT ≤2.5 x ULN（≤5.0 × ULN 对于癌症肝受累的患者）
   • 胆红素≤1.5 X ULN
   • 碱性磷酸酶≤2.5 x ULN（≤5 x ULN 并伴有肝癌）
   • 淀粉酶和脂肪酶≤1.5 x ULN
   • 点尿不得显示 1+ 或更多尿液中的蛋白质，否则患者将需要重复进行尿液分析。 如果重复尿液分析显示 1+ 蛋白或更多，则需要收集 24 小时尿液，并且必须显示总蛋白排泄量 <1000 mg/24 小时
   • INR/PTT ≤1.5 x ULN（接受华法林或肝素等药剂治疗的患者将被允许参加，前提是没有凝血参数潜在异常的先前证据。 至少每周进行一次评估的密切监测，直到 INR/PTT 根据当地护理标准定义的给药前测量值稳定。）
10. 有生育能力的女性和男性受试者必须同意在研究参与期间和治疗完成后长达 6 个月内使用充分的避孕措施。 与未绝育男性伴侣发生性行为的育龄女性必须使用筛选出的 2 种有效避孕方法，并且必须同意在最后一剂研究产品后继续使用此类预防措施 6 个月。
11. 女性受试者必须是无生育能力的（即绝经后病史：≥60 岁且无其他医学原因≥1 年无月经；或子宫切除史，或双侧输卵管结扎史，或病史双侧卵巢切除术）或必须在治疗开始前最多 7 天进行妊娠试验，并且必须在治疗开始前记录阴性结果。
12. 在研究者的评估中，患者能够遵守研究要求。
13. 受试者愿意并能够在研究期间遵守方案，包括接受治疗和安排的访问和检查，包括跟进。

排除标准：

1. 先前使用瑞戈非尼或任何其他酪氨酸激酶抑制剂治疗恶性肿瘤
2. 先前使用 TAS-102 治疗
3. 在研究纳入前 5 年内既往或并发的癌症在原发部位或组织学上与结直肠癌不同，除了经过根治性治疗的原位宫颈癌、非黑色素瘤皮肤癌和浅表性膀胱肿瘤[Ta（非浸润性肿瘤），Tis（原位癌）和 T1（肿瘤侵入固有层）]。
4. 根据研究者的判断，除了 mCRC 之外的已知的/或伴随的恶性肿瘤病史可能会影响预期寿命
5. 吉尔伯特综合症的历史
6. 28 天内进行过重大外科手术、开放式活检或重大外伤，并且最后一次化疗在首次治疗前 <21 天
7. 首剂治疗前 4 周内接受放射治疗

8. 活动性心脏病包括以下任何一项：

   • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会NYHA）≥2级
   • 不稳定型心绞痛（静息时出现心绞痛症状）、新发心绞痛（最近 3 个月内）。
   • 在第 1 天治疗开始前不到 6 个月发生心肌梗塞。
   • 需要抗心律失常治疗的心律失常（允许使用 β 受体阻滞剂或地高辛）
   • 不受控制的高血压。 （收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg，尽管进行了最佳医疗管理）
9. 治疗开始前 6 个月内有动脉或静脉血栓或栓塞事件，如脑血管意外（包括短暂性脑缺血发作）、深静脉血栓或肺栓塞
10. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
11. 慢性乙型或丙型肝炎感染（如果无法从医疗记录中获得肝炎状态，则需要重新检测。）
12. 需要药物治疗的癫痫症患者
13. 有症状的转移性脑或脑膜肿瘤，除非患者距离确定性治疗 > 6 个月，在治疗开始前 4 周内进行阴性影像学检查，并且在研究开始时肿瘤临床稳定。 此外，患者不得接受急性类固醇治疗或逐渐减量（慢性类固醇治疗是可以接受的，前提是剂量在筛查放射学研究之前和之后稳定一个月）。
14. 同种异体器官移植的历史
15. 出血素质的证据或病史。 研究治疗开始前 4 周内任何出血或出血事件≥ 3 级（CTCAE v. 4.0）。
16. 不愈合的伤口、溃疡或骨折
17. 需要血液透析或腹膜透析的肾衰竭
18. 根据 CTCAE v. 4.03 Grade >1 脱水
19. 可能干扰患者参与研究或研究结果评估的药物滥用、医疗、心理或社会状况
20. 已知对任何研究药物、研究药物类别或产品的任何成分过敏
21. 研究治疗开始前 4 周内已知二氢嘧啶脱氢酶 (DPD) 缺乏症或接受过 DPD 抑制剂治疗，包括索利夫定或其化学相关类似物如溴夫定。
22. 在知情同意时具有持续体征和症状的间质性肺病。
23. 无法吞咽口服药物
24. 任何吸收不良情况
25. 未解决的毒性高于 1 级 CTCAE v.4.03 归因于任何先前的治疗/程序，不包括脱发、贫血和奥沙利铂诱导的神经毒性（必须≤2级）或持续感染>2级。
26. 患者在开始治疗的第 1 天前至少 2 周不能或不愿停止（必要时替代）禁用药物。
27. 怀孕、哺乳或打算怀孕的女性受试者
28. 研究者认为会干扰研究治疗的评估或患者安全或研究结果的解释的任何情况
29. 在纳入前的最后 30 天内参与另一项使用研究产品的临床研究
30. 先前参加本研究（不包括筛选失败）。
31. 参与研究的计划和/或实施（适用于拜耳员工和/或赞助商员工和/或 CRO 和研究中心的员工）
32. 可能与申办者、研究中心或研究者有联系或依赖于他们的患者 已被法院命令或当局监禁或非自愿收容的患者 § 40 Abs。 1 S. 3 Nr。 4 AMG。