Regorafenib en combinación con TAS-102 en sujetos con cáncer colorrectal metastásico que han progresado después de la terapia estándar (REMETY)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida localmente (Directiva de privacidad de datos de la UE en la UE) obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de detección.
2. Edad ≥ 18 años al momento de ingresar al estudio
3. Documentación histológica o citológica de adenocarcinoma de la región colorrectal (CRC)
4. Enfermedad metastásica no susceptible de resección quirúrgica con intención curativa
5. El tratamiento del estudio debe constituir un tratamiento de tercera línea para la enfermedad metastásica. Las líneas de tratamiento previas deben incluir al menos una quimioterapia basada en fluoropirimidinas, un tratamiento anti-VEGF y, en el caso de tumores RAS de tipo salvaje, un tratamiento anti-EGFR.
6. Los pacientes tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deben haber progresado durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante para que se cuenten como línea de tratamiento anterior. Nota: Los regímenes neoadyuvantes, perioperatorios o adyuvantes con progresión de más de 6 meses después de la finalización no se consideran como línea de tratamiento previo para la enfermedad metastásica.
7. Enfermedad medible, definida como al menos una lesión medible unidimensional en una tomografía computarizada según lo definido por RECIST 1.1
8. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 y esperanza de vida de al menos 3 meses

9. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática, como lo demuestra lo siguiente dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1.500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x límite superior normal (LSN)
   • Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥30 ml/min/1,73 m2
   • AST y ALT ≤2,5 x ULN (≤5,0 × ULN para pacientes con compromiso hepático de su cáncer)
   • Bilirrubina ≤1.5 X LSN
   • Fosfatasa alcalina ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN con compromiso hepático de su cáncer)
   • Amilasa y lipasa ≤1,5 ​​x LSN
   • La orina puntual no debe mostrar 1+ o más proteína en la orina o el paciente requerirá un análisis de orina repetido. Si el análisis de orina repetido muestra 1+ proteína o más, se requerirá una recolección de orina de 24 horas y debe mostrar una excreción total de proteína <1000 mg/24 horas
   • INR/PTT ≤1.5 x ULN (Los pacientes que reciben tratamiento terapéutico con un agente como warfarina o heparina podrán participar siempre que no exista evidencia previa de anomalía subyacente en los parámetros de coagulación. Se realizará una estrecha vigilancia de al menos evaluaciones semanales hasta que el INR/PTT se estabilice en función de una medición previa a la dosis según lo definido por el estándar de atención local).
10. Las mujeres en edad fértil y los sujetos masculinos deben aceptar usar métodos anticonceptivos adecuados durante la participación en el estudio y hasta 6 meses después de finalizar la terapia. Las mujeres en edad fértil que son sexualmente activas con una pareja masculina no esterilizada deben usar 2 métodos anticonceptivos efectivos de la selección y deben aceptar continuar usando tales precauciones durante 6 meses después de la dosis final del producto en investigación.
11. Las mujeres deben tener potencial no reproductivo (es decir, posmenopáusicas por antecedentes: ≥ 60 años y sin menstruación durante ≥ 1 año sin una causa médica alternativa; O antecedentes de histerectomía, O antecedentes de ligadura de trompas bilateral, O antecedentes de ovariectomía bilateral) o debe realizarse una prueba de embarazo en un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y debe documentarse un resultado negativo antes del inicio del tratamiento.
12. En la evaluación del investigador, el paciente es capaz de cumplir con los requisitos del estudio.
13. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.

Criterio de exclusión:

1. Tratamiento previo con Regorafenib o cualquier otro inhibidor de la tirosina cinasa para el tratamiento de neoplasias malignas
2. Tratamiento previo con TAS-102
3. Cáncer previo o simultáneo que es distinto en el sitio primario o histología del cáncer colorrectal dentro de los 5 años anteriores a la inclusión en el estudio EXCEPTO para el cáncer de cuello uterino in situ tratado curativamente, cáncer de piel no melanoma y tumores superficiales de vejiga [Ta (tumor no invasivo), Tis ( Carcinoma in situ) y T1 (Tumor invade lámina propia)].
4. Antecedentes conocidos de/o malignidad concomitante distinta del mCRC que probablemente afecte la esperanza de vida a juicio del investigador
5. Historia del síndrome de Gilbert
6. Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días y última quimioterapia <21 días antes de la primera dosis de tratamiento
7. Radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de tratamiento

8. Enfermedad cardiaca activa que incluye cualquiera de los siguientes:

   • Insuficiencia cardíaca congestiva (New York Heart Association NYHA) ≥ Clase 2
   • Angina inestable (síntomas de angina en reposo), angina de nueva aparición (en los últimos 3 meses).
   • Infarto de miocardio menos de 6 meses antes del inicio del Día 1 de tratamiento.
   • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico (se permiten bloqueadores beta o digoxina)
   • Hipertensión no controlada. (Presión arterial sistólica >140 mmHg o presión diastólica >90 mmHg a pesar del manejo médico óptimo)
9. Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento
10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
11. Infección crónica por hepatitis B o C (si no se puede obtener el estado de hepatitis a partir de los registros médicos, se requiere una nueva prueba).
12. Pacientes con trastorno convulsivo que requieren medicación.
13. Tumores meníngeos o cerebrales metastásicos sintomáticos, a menos que el paciente tenga más de 6 meses desde la terapia definitiva, tenga un estudio de imágenes negativo dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento y esté clínicamente estable con respecto al tumor en el momento del ingreso al estudio. Además, el paciente no debe estar recibiendo terapia aguda con esteroides o reducción gradual (la terapia crónica con esteroides es aceptable, siempre que la dosis sea estable durante un mes antes y después de los estudios radiográficos de detección).
14. Historia del aloinjerto de órganos
15. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ Grado 3 (CTCAE v. 4.0) dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio.
16. Herida que no cicatriza, úlcera o fractura ósea
17. Insuficiencia renal que requiere hemodiálisis o peritoneal
18. Deshidratación según CTCAE v. 4.03 Grado >1
19. Abuso de sustancias, condiciones médicas, psicológicas o sociales que pueden interferir con la participación del paciente en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio
20. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los fármacos del estudio, clases de fármacos del estudio o cualquier componente de los productos
21. Deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o tratamiento con inhibidores de la DPD, incluida la sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como la brivudina, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
22. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas en curso en el momento del consentimiento informado.
23. Incapacidad para tragar medicamentos orales.
24. Cualquier condición de malabsorción
25. Toxicidad no resuelta mayor que Grado 1 CTCAE v. 4.03 atribuida a cualquier tratamiento/procedimiento previo, excluyendo alopecia, anemia y neurotoxicidad inducida por oxaliplatino (que debe ser ≤ Grado 2) o infección en curso > Grado 2.
26. Pacientes que no pueden o no quieren suspender (y sustituir si es necesario) el uso de medicamentos prohibidos durante al menos 2 semanas antes del Día 1 de inicio del tratamiento.
27. Sujetos femeninos que están embarazadas, amamantando o que intentan quedar embarazadas
28. Cualquier condición que, en opinión del investigador, podría interferir con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
29. Participación en otro estudio clínico con un producto en investigación durante los últimos 30 días antes de la inclusión
30. Inscripción previa en el presente estudio (no incluye fallas en la detección).
31. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica al personal de Bayer y/o al personal del patrocinador y/o al personal de la CRO y el sitio del estudio)
32. Paciente que pueda estar interconectado o dependiente del patrocinador, del sitio o del investigador Paciente que haya sido encarcelado o institucionalizado involuntariamente por orden judicial o por las autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 No. 4 AMG.