Regorafenib en association avec le TAS-102 chez des sujets atteints d'un cancer colorectal métastatique ayant progressé après un traitement standard (REMETY)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit et toute autorisation requise localement (directive de l'UE sur la confidentialité des données dans l'UE) obtenus du sujet avant d'effectuer toute procédure liée au protocole, y compris les évaluations de dépistage
2. Âge ≥ 18 ans au moment de l'entrée dans l'étude
3. Documentation histologique ou cytologique de l'adénocarcinome de la région colorectale (CRC)
4. Maladie métastatique ne pouvant pas faire l'objet d'une résection chirurgicale à visée curative
5. Le traitement de l'étude doit constituer un traitement de 3e ligne pour la maladie métastatique. Les lignes de traitement préalables doivent comprendre au moins une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine, un anti-VEGF et, en cas de tumeurs RAS de type sauvage, un traitement anti-EGFR.
6. Les patients traités par l'oxaliplatine dans un cadre adjuvant doivent avoir progressé pendant ou dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant pour être considérés comme une ligne de traitement antérieure. Remarque : Les schémas thérapeutiques néoadjuvants, périopératoires ou adjuvants avec une progression de plus de 6 mois après la fin ne sont pas considérés comme une ligne de traitement préalable pour la maladie métastatique.
7. Maladie mesurable, définie comme au moins une lésion unidimensionnelle mesurable sur un scanner telle que définie par RECIST 1.1
8. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) < 2 et espérance de vie d'au moins 3 mois

9. Fonctions médullaire, rénale et hépatique adéquates, comme en témoignent les éléments suivants dans les 7 jours précédant le début du traitement de l'étude :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500/mm3
   • Plaquettes ≥100 000/mm3
   • Hémoglobine ≥9,0 g/dL
   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
   • Débit de filtration glomérulaire (DFG) ≥30 mL/min/1,73 m2
   • AST et ALT ≤ 2,5 x LSN (≤ 5,0 × LSN pour les patients présentant une atteinte hépatique de leur cancer)
   • Bilirubine ≤1,5 ​​X LSN
   • Phosphatase alcaline ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN avec atteinte hépatique de leur cancer)
   • Amylase et lipase ≤1,5 ​​x LSN
   • L'urine ponctuelle ne doit pas montrer 1+ ou plus de protéines dans l'urine, sinon le patient aura besoin d'une nouvelle analyse d'urine. Si des analyses d'urine répétées montrent 1+ protéines ou plus, une collecte d'urine de 24 heures sera nécessaire et doit montrer une excrétion totale de protéines <1000 mg/24 heures
   • INR/PTT ≤ 1,5 x LSN (Les patients qui sont traités thérapeutiquement avec un agent tel que la warfarine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition qu'il n'existe aucune preuve préalable d'anomalie sous-jacente dans les paramètres de coagulation. Une surveillance étroite d'au moins des évaluations hebdomadaires sera effectuée jusqu'à ce que l'INR/PTT soit stable sur la base d'une mesure pré-dose telle que définie par la norme de soins locale.)
10. Les femmes en âge de procréer et les sujets masculins doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate pendant toute la durée de la participation à l'étude et jusqu'à 6 mois après la fin du traitement. Les femmes en âge de procréer qui sont sexuellement actives avec un partenaire masculin non stérilisé doivent utiliser 2 méthodes de contraception efficaces à partir du dépistage et doivent accepter de continuer à utiliser ces précautions pendant 6 mois après la dernière dose du produit expérimental.
11. Les sujets féminins doivent soit avoir un potentiel non reproductif (c'est-à-dire, post-ménopausées par antécédent : ≥ 60 ans et absence de règles pendant ≥ 1 an sans autre cause médicale ; OU antécédents d'hystérectomie, OU antécédents de ligature bilatérale des trompes, OU antécédents d'ovariectomie bilatérale) ou doit avoir un test de grossesse effectué au maximum 7 jours avant le début du traitement, et un résultat négatif doit être documenté avant le début du traitement.
12. Dans l'évaluation de l'investigateur, le patient est capable de se conformer aux exigences de l'étude.
13. Le sujet est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi.

Critère d'exclusion:

1. Traitement antérieur par Regorafenib ou tout autre inhibiteur de la tyrosine kinase pour le traitement d'une tumeur maligne
2. Traitement préalable avec TAS-102
3. Cancer antérieur ou concomitant qui est distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer colorectal dans les 5 ans précédant l'inclusion à l'étude SAUF pour le cancer du col de l'utérus traité curativement in situ, le cancer de la peau non mélanome et les tumeurs superficielles de la vessie [Ta (tumeur non invasive), Tis ( Carcinome in situ) et T1 (Tumeur envahissant lamina propria)].
4. Antécédents connus de/ou malignité concomitante autre que le CCRm susceptible d'affecter l'espérance de vie selon le jugement de l'investigateur
5. Histoire du syndrome de Gilbert
6. Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou lésion traumatique importante dans les 28 jours et dernière chimiothérapie <21 jours avant la première dose de traitement
7. Radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose de traitement

8. Maladie cardiaque active, y compris l'un des éléments suivants :

   • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association NYHA) ≥ Classe 2
   • Angor instable (symptômes angineux au repos), angor d'apparition récente (au cours des 3 derniers mois).
   • Infarctus du myocarde moins de 6 mois avant le début du jour 1 du traitement.
   • Troubles du rythme cardiaque nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
   • Hypertension non contrôlée. (Tension artérielle systolique >140 mmHg ou pression diastolique >90 mmHg malgré une prise en charge médicale optimale)
9. Événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris les accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début du traitement
10. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
11. Infection chronique par l'hépatite B ou C (Si le statut de l'hépatite ne peut être obtenu à partir des dossiers médicaux, un nouveau test est nécessaire.)
12. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments
13. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques, sauf si le patient est à plus de 6 mois du traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines précédant le début du traitement et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée dans l'étude. De plus, le patient ne doit pas subir de traitement stéroïdien aigu ni diminuer (le traitement stéroïdien chronique est acceptable, à condition que la dose soit stable pendant un mois avant et après les examens radiographiques de dépistage).
14. Histoire de l'allogreffe d'organe
15. Preuve ou antécédent de diathèse hémorragique. Toute hémorragie ou événement hémorragique ≥ Grade 3 (CTCAE v. 4.0) dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
16. Plaie non cicatrisante, ulcère ou fracture osseuse
17. Insuffisance rénale nécessitant une hémodialyse ou une dialyse péritonéale
18. Déshydratation selon CTCAE v. 4.03 Grade >1
19. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
20. Hypersensibilité connue à l'un des médicaments à l'étude, aux classes de médicaments à l'étude ou à tout constituant des produits
21. Déficit connu en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) ou traitement avec des inhibiteurs de la DPD, y compris la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés tels que la brivudine dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude.
22. Pneumopathie interstitielle avec signes et symptômes persistants au moment du consentement éclairé.
23. Incapacité à avaler des médicaments oraux
24. Toute condition de malabsorption
25. Toxicité non résolue supérieure au grade 1 CTCAE v. 4.03 attribuée à toute thérapie/procédure antérieure à l'exclusion de l'alopécie, de l'anémie et de la neurotoxicité induite par l'oxaliplatine (qui doit être ≤ grade 2) ou à une infection en cours > grade 2.
26. Patients incapables ou refusant d'arrêter (et de remplacer si nécessaire) l'utilisation de médicaments interdits pendant au moins 2 semaines avant le jour 1 du début du traitement.
27. Sujets féminins qui sont enceintes, qui allaitent ou qui ont l'intention de devenir enceintes
28. Toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, interférerait avec l'évaluation du traitement de l'étude ou l'interprétation de la sécurité du patient ou des résultats de l'étude
29. Participation à une autre étude clinique avec un produit expérimental au cours des 30 derniers jours avant l'inclusion
30. Inscription antérieure dans la présente étude (n'inclut pas l'échec du dépistage).
31. Implication dans la planification et/ou la conduite de l'étude (s'applique au personnel de Bayer et/ou au personnel du sponsor et/ou au personnel du CRO et du site d'étude)
32. Patient qui pourrait être interconnecté ou dépendant du promoteur, du site ou de l'investigateur Patient qui a été incarcéré ou institutionnalisé involontairement par décision de justice ou par les autorités § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 AMG.