Регорафениб в комбинации с TAS-102 у пациентов с метастатическим колоректальным раком, прогрессировавшим после стандартной терапии (REMETY)

Критерии включения:

1. Письменное информированное согласие и любое требуемое на местном уровне разрешение (Директива ЕС о конфиденциальности данных в ЕС), полученные от субъекта до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, включая скрининговые оценки.
2. Возраст ≥ 18 лет на момент начала исследования
3. Гистологическая или цитологическая документация аденокарциномы колоректальной области (CRC)
4. Метастатическое заболевание, не поддающееся хирургической резекции с лечебной целью
5. Исследуемое лечение должно представлять собой лечение 3-й линии при метастатическом заболевании. Предыдущие линии лечения должны включать по крайней мере одну химиотерапию на основе фторпиримидина, лечение против VEGF и, в случае опухолей RAS дикого типа, лечение против EGFR.
6. Пациенты, получавшие оксалиплатин в качестве адъювантной терапии, должны иметь прогрессирование во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, чтобы считаться предшествующей линией лечения. Примечание. Неоадъювантные, периоперационные или адъювантные режимы с прогрессированием более чем через 6 месяцев после завершения не рассматриваются в качестве предшествующей линии лечения метастатического заболевания.
7. Измеримое заболевание, определяемое как по крайней мере одно одномерное измеримое поражение на КТ в соответствии с определением RECIST 1.1.
8. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), рабочий статус <2 и ожидаемая продолжительность жизни не менее 3 месяцев

9. Адекватная функция костного мозга, почек и печени, о чем свидетельствуют следующие признаки в течение 7 дней до начала исследуемого лечения:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥1500/мм3
   • Тромбоциты ≥100 000/мм3
   • Гемоглобин ≥9,0 г/дл
   • Креатинин сыворотки ≤1,5 ​​x верхний предел нормы (ВГН)
   • Скорость клубочковой фильтрации (СКФ) ≥30 мл/мин/1,73 м2
   • АСТ и АЛТ ≤2,5 х ВГН (≤5,0 х ВГН для пациентов с поражением печени раком)
   • Билирубин ≤1,5 ​​X ВГН
   • Щелочная фосфатаза ≤2,5 x ВГН (≤5 x ВГН при поражении печени раком)
   • Амилаза и липаза ≤1,5 ​​x ВГН
   • В точечной моче не должно быть 1+ или более белка в моче, иначе пациенту потребуется повторный анализ мочи. Если повторный анализ мочи показывает 1+ белок или более, потребуется 24-часовой сбор мочи, при этом общее выделение белка должно быть <1000 мг/24 часа.
   • МНО/ЧТВ ≤1,5 ​​x ВГН (пациенты, получающие терапевтическое лечение таким агентом, как варфарин или гепарин, будут допущены к участию при условии отсутствия предварительных доказательств лежащих в основе нарушений параметров свертывания крови. Будет проводиться тщательный мониторинг не реже одного раза в неделю до тех пор, пока МНО/ЧТВ не станет стабильным на основе измерения, которое проводится до введения дозы, как это определено местным стандартом медицинской помощи.)
10. Женщины детородного возраста и мужчины-субъекты должны дать согласие на использование адекватной контрацепции на время участия в исследовании и до 6 месяцев после завершения терапии. Женщины детородного возраста, ведущие половую жизнь с нестерилизованным партнером-мужчиной, должны использовать 2 метода эффективной контрацепции после скрининга и должны согласиться продолжать использовать такие меры предосторожности в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого продукта.
11. Субъекты женского пола должны либо иметь нерепродуктивный потенциал (то есть в постменопаузе по анамнезу: ≥60 лет и отсутствие менструаций в течение ≥1 года без альтернативной медицинской причины; ИЛИ в анамнезе гистерэктомия, ИЛИ в анамнезе двусторонняя перевязка маточных труб, ИЛИ в анамнезе двусторонней овариэктомии) или должен быть проведен тест на беременность максимум за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
12. По оценке исследователя, пациент способен соблюдать требования исследования.
13. Субъект желает и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, запланированные визиты и осмотры, включая последующее наблюдение.

Критерий исключения:

1. Предшествующее лечение регорафенибом или любым другим ингибитором тирозинкиназы для лечения злокачественных новообразований.
2. Предварительное лечение TAS-102
3. Предыдущий или сопутствующий рак, который отличается по первичной локализации или гистологии от колоректального рака в течение 5 лет до включения в исследование, ЗА ИСКЛЮЧЕНИЕМ радикально леченного рака шейки матки in situ, немеланомного рака кожи и поверхностных опухолей мочевого пузыря [Ta (неинвазивная опухоль), Tis ( Карцинома in situ) и T1 (опухоль прорастает в собственную пластинку оболочки)].
4. Известный анамнез/или сопутствующее злокачественное новообразование, отличное от мКРР, которое, по мнению исследователя, может повлиять на ожидаемую продолжительность жизни.
5. История синдрома Жильбера
6. Обширное хирургическое вмешательство, открытая биопсия или серьезное травматическое повреждение в течение 28 дней и последняя химиотерапия <21 дня до первой дозы лечения
7. Лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы лечения

8. Активное сердечное заболевание, включая любое из следующего:

   • Застойная сердечная недостаточность (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов NYHA) ≥Класс 2
   • Нестабильная стенокардия (симптомы стенокардии покоя), впервые возникшая стенокардия (в течение последних 3 мес).
   • Инфаркт миокарда менее чем за 6 месяцев до начала 1-го дня лечения.
   • Сердечные аритмии, требующие антиаритмической терапии (разрешены бета-блокаторы или дигоксин)
   • Неконтролируемая артериальная гипертензия. (систолическое артериальное давление >140 мм рт.ст. или диастолическое давление >90 мм рт.ст., несмотря на оптимальное медикаментозное лечение)
9. Артериальные или венозные тромботические или эмболические явления, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), тромбоз глубоких вен или легочная эмболия в течение 6 месяцев до начала лечения
10. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
11. Хронический гепатит B или C (если статус гепатита не может быть получен из медицинской документации, требуется повторное тестирование).
12. Пациенты с судорожным расстройством, нуждающиеся в лечении
13. Симптоматические метастатические опухоли головного мозга или мозговых оболочек, за исключением случаев, когда у пациента прошло более 6 месяцев после радикальной терапии, у него были отрицательные результаты визуализирующего исследования в течение 4 недель до начала лечения и он был клинически стабилен по отношению к опухоли на момент включения в исследование. Кроме того, пациент не должен проходить острую стероидную терапию или ее постепенное снижение (постоянная стероидная терапия приемлема при условии, что доза стабильна в течение одного месяца до и после скрининговых рентгенологических исследований).
14. История аллотрансплантации органов
15. Доказательства или история геморрагического диатеза. Любое кровотечение или кровотечение ≥ степени 3 (CTCAE v. 4.0) в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
16. незаживающая рана, язва или перелом кости
17. Почечная недостаточность, требующая гемо- или перитонеального диализа
18. Дегидратация по CTCAE v. 4.03 Grade >1
19. Злоупотребление психоактивными веществами, медицинские, психологические или социальные условия, которые могут помешать участию пациента в исследовании или оценке результатов исследования.
20. Известная гиперчувствительность к любому из исследуемых препаратов, классам исследуемых препаратов или любому компоненту продуктов
21. Известный дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) или лечение ингибиторами ДПД, включая соривудин или его химически родственные аналоги, такие как бривудин, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения.
22. Интерстициальное заболевание легких с сохраняющимися признаками и симптомами на момент получения информированного согласия.
23. Неспособность глотать пероральные препараты
24. Любое состояние мальабсорбции
25. Неразрешенная токсичность выше 1 степени CTCAE v. 4.03, связанная с любой предшествующей терапией/процедурой, за исключением алопеции, анемии и нейротоксичности, вызванной оксалиплатином (которая должна быть ≤ степени 2) или продолжающейся инфекцией > степени 2.
26. Пациенты, которые не могут или не хотят прекратить (и при необходимости заменить) использование запрещенных препаратов в течение как минимум 2 недель до 1-го дня начала лечения.
27. Субъекты женского пола, которые беременны, кормят грудью или намереваются забеременеть
28. Любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать оценке исследуемого лечения или интерпретации безопасности пациента или результатов исследования.
29. Участие в другом клиническом исследовании с исследуемым продуктом в течение последних 30 дней до включения
30. Предыдущая регистрация в настоящем исследовании (не включает отказ от скрининга).
31. Участие в планировании и/или проведении исследования (относится к персоналу Bayer и/или персоналу спонсора и/или персоналу CRO и исследовательского центра)
32. Пациент, который может быть взаимосвязан или зависеть от спонсора, центра или исследователя. Пациент, который был лишен свободы или принудительно помещен в лечебное учреждение по распоряжению суда или властями § 40 Abs. 1 изн. 3 изн. 4 АМГ.