Regorafenibe em combinação com TAS-102 em indivíduos com câncer colorretal metastático que progrediram após a terapia padrão (REMETY)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente (Diretiva de Privacidade de Dados da UE na UE) obtida do sujeito antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo, incluindo avaliações de triagem
2. Idade ≥ 18 anos no momento da entrada no estudo
3. Documentação histológica ou citológica de adenocarcinoma da região colorretal (CCR)
4. Doença metastática não passível de ressecção cirúrgica com intenção curativa
5. O tratamento do estudo deve constituir o tratamento de 3ª linha para doença metastática. Linhas de tratamento anteriores devem abranger pelo menos uma quimioterapia à base de fluoropirimidina, um anti-VEGF e, no caso de tumores RAS tipo selvagem, um tratamento anti-EGFR.
6. Os pacientes tratados com oxaliplatina em um cenário adjuvante precisam ter progredido durante ou dentro de 6 meses após a conclusão da terapia adjuvante para serem contados como linha de tratamento anterior. Nota: Regimes neoadjuvantes, perioperatórios ou adjuvantes com progressão superior a 6 meses após a conclusão não são considerados como linha de tratamento anterior para doença metastática.
7. Doença mensurável, definida como pelo menos uma lesão mensurável unidimensional em uma tomografia computadorizada conforme definido pelo RECIST 1.1
8. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 e expectativa de vida de pelo menos 3 meses

9. Função adequada da medula óssea, renal e hepática, conforme evidenciado pelo seguinte dentro de 7 dias antes do início do tratamento do estudo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1.500/mm3
   • Plaquetas ≥100.000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
   • Creatinina sérica ≤1,5 ​​x limite superior do normal (ULN)
   • Taxa de filtração glomerular (TFG) ≥30 mL/min/1,73m2
   • AST e ALT ≤2,5 x LSN (≤5,0 × LSN para pacientes com envolvimento hepático de seu câncer)
   • Bilirrubina ≤1,5 ​​X LSN
   • Fosfatase alcalina ≤2,5 x LSN (≤5 x LSN com envolvimento hepático do câncer)
   • Amilase e lipase ≤1,5 ​​x LSN
   • A urina pontual não deve mostrar 1+ ou mais proteínas na urina ou o paciente precisará repetir a análise de urina. Se o exame de urina repetido mostrar proteína 1+ ou mais, será necessária uma coleta de urina de 24 horas e deve mostrar a excreção total de proteínas <1000 mg/24 horas
   • INR/PTT ≤1,5 ​​x LSN (Pacientes tratados terapeuticamente com um agente como varfarina ou heparina poderão participar, desde que não existam evidências anteriores de anormalidade subjacente nos parâmetros de coagulação. O monitoramento rigoroso de pelo menos avaliações semanais será realizado até que o INR/PTT esteja estável com base em uma medição pré-dose conforme definido pelo padrão de atendimento local.)
10. Mulheres com potencial para engravidar e indivíduos do sexo masculino devem concordar em usar contracepção adequada durante a participação no estudo e até 6 meses após o término da terapia. As mulheres com potencial para engravidar que são sexualmente ativas com um parceiro masculino não esterilizado devem usar 2 métodos de contracepção eficazes a partir da triagem e devem concordar em continuar usando tais precauções por 6 meses após a dose final do produto sob investigação.
11. Indivíduos do sexo feminino devem ter potencial não reprodutivo (ou seja, pós-menopausa pela história: ≥60 anos de idade e sem menstruação por ≥1 ano sem uma causa médica alternativa; OU história de histerectomia, OU história de laqueadura bilateral de trompas, OU história de ooforectomia bilateral) ou deve realizar um teste de gravidez no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento.
12. Na avaliação do investigador, o paciente é capaz de cumprir os requisitos do estudo.
13. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante o estudo, incluindo tratamento e visitas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Tratamento prévio com Regorafenib, ou qualquer outro inibidor de tirosina quinase para o tratamento de malignidade
2. Tratamento prévio com TAS-102
3. Câncer anterior ou concomitante que é distinto no local primário ou na histologia do câncer colorretal dentro de 5 anos antes da inclusão no estudo, EXCETO para câncer cervical tratado curativamente in situ, câncer de pele não melanoma e tumores superficiais da bexiga [Ta (tumor não invasivo), Tis ( Carcinoma in situ) e T1 (Tumor invade a lâmina própria)].
4. História conhecida de/ou malignidade concomitante diferente de mCRC que provavelmente afetará a expectativa de vida no julgamento do investigador
5. História da síndrome de Gilbert
6. Grande procedimento cirúrgico, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias e última quimioterapia <21 dias antes da primeira dose de tratamento
7. Radioterapia dentro de 4 semanas antes da primeira dose de tratamento

8. Doença cardíaca ativa, incluindo qualquer um dos seguintes:

   • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association NYHA) ≥Classe 2
   • Angina instável (sintomas de angina em repouso), angina de início recente (nos últimos 3 meses).
   • Infarto do miocárdio menos de 6 meses antes do início do Dia 1 de tratamento.
   • Arritmias cardíacas que requerem terapia antiarrítmica (betabloqueadores ou digoxina são permitidos)
   • Hipertensão não controlada. (pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão diastólica >90 mmHg, apesar do tratamento médico ideal)
9. Eventos trombóticos ou embólicos arteriais ou venosos, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), trombose venosa profunda ou embolia pulmonar dentro de 6 meses antes do início do tratamento
10. História conhecida de infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV)
11. Infecção crônica por hepatite B ou C (se o status da hepatite não puder ser obtido nos registros médicos, é necessário repetir o teste).
12. Pacientes com transtorno convulsivo que requerem medicação
13. Tumores cerebrais metastáticos sintomáticos ou tumores meníngeos, a menos que o paciente tenha > 6 meses da terapia definitiva, tenha um estudo de imagem negativo dentro de 4 semanas antes do início do tratamento e esteja clinicamente estável em relação ao tumor no momento da entrada no estudo. Além disso, o paciente não deve estar sob terapia aguda com esteróides ou redução gradual (a terapia crônica com esteróides é aceitável, desde que a dose seja estável por um mês antes e após estudos radiográficos de triagem).
14. História do aloenxerto de órgãos
15. Evidência ou história de diátese hemorrágica. Qualquer hemorragia ou evento hemorrágico ≥ Grau 3 (CTCAE v. 4.0) dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
16. Ferida que não cicatriza, úlcera ou fratura óssea
17. Insuficiência renal que requer diálise hemo ou peritoneal
18. Desidratação de acordo com CTCAE v. 4.03 Grau >1
19. Abuso de substâncias, condições médicas, psicológicas ou sociais que possam interferir na participação do paciente no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo
20. Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo, classes de medicamentos do estudo ou qualquer constituinte dos produtos
21. Deficiência conhecida de di-hidropirimidina desidrogenase (DPD) ou tratamento com inibidores de DPD, incluindo sorivudina ou seus análogos quimicamente relacionados, como brivudina, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo.
22. Doença pulmonar intersticial com sinais e sintomas contínuos no momento do consentimento informado.
23. Incapacidade de engolir medicamentos orais
24. Qualquer condição de má absorção
25. Toxicidade não resolvida superior a Grau 1 CTCAE v. 4.03 atribuída a qualquer terapia/procedimento anterior, excluindo alopecia, anemia e neurotoxicidade induzida por oxaliplatina (que deve ser ≤ Grau 2) ou infecção contínua > Grau 2.
26. Pacientes incapazes ou sem vontade de interromper (e substituir, se necessário) o uso de drogas proibidas por pelo menos 2 semanas antes do Dia 1 do início do tratamento.
27. Indivíduos do sexo feminino que estão grávidas, amamentando ou com intenção de engravidar
28. Qualquer condição que, na opinião do investigador, interfira na avaliação do tratamento do estudo ou na interpretação da segurança do paciente ou dos resultados do estudo
29. Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante os últimos 30 dias antes da inclusão
30. Inscrição prévia no presente estudo (não inclui falha na triagem).
31. Envolvimento no planejamento e/ou condução do estudo (aplica-se à equipe da Bayer e/ou equipe do patrocinador e/ou equipe do CRO e local do estudo)
32. Paciente que possa estar interconectado ou dependente do patrocinador, local ou investigador Paciente que foi encarcerado ou internado involuntariamente por ordem judicial ou pelas autoridades § 40 Abs. 1 S. 3 Nº. 4 AM.