Regorafenib w skojarzeniu z TAS-102 u pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego, u których wystąpiła progresja po standardowym leczeniu (REMETY)

Kryteria przyjęcia:

1. Pisemna świadoma zgoda i wszelkie lokalnie wymagane zezwolenia (dyrektywa UE o ochronie danych osobowych w UE) uzyskane od podmiotu przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, w tym ocen przesiewowych
2. Wiek ≥ 18 lat w momencie rozpoczęcia badania
3. Dokumentacja histologiczna lub cytologiczna gruczolakoraka regionu jelita grubego (CRC)
4. Choroba z przerzutami nienadająca się do resekcji chirurgicznej z zamiarem wyleczenia
5. Badane leczenie musi stanowić leczenie trzeciego rzutu choroby przerzutowej. Wcześniejsze linie leczenia muszą obejmować co najmniej jedną chemioterapię opartą na fluoropirymidynie, anty-VEGF oraz, w przypadku nowotworów typu dzikiego RAS, leczenie anty-EGFR.
6. Pacjenci leczeni oksaliplatyną w ramach leczenia uzupełniającego muszą mieć progresję w trakcie lub w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego, aby zostali zaliczeni do wcześniejszej linii leczenia. Uwaga: schematy leczenia neoadiuwantowego, okołooperacyjnego lub adjuwantowego z progresją powyżej 6 miesięcy po zakończeniu nie są uważane za linię leczenia wstępnego choroby przerzutowej.
7. Mierzalna choroba, zdefiniowana jako co najmniej jedna jednowymiarowa, mierzalna zmiana w tomografii komputerowej, zgodnie z definicją RECIST 1.1
8. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 i oczekiwana długość życia co najmniej 3 miesiące

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego, nerek i wątroby, o czym świadczą następujące objawy w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥1500/mm3
   • Płytki krwi ≥100 000/mm3
   • Hemoglobina ≥9,0 g/dl
   • Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x górna granica normy (GGN)
   • Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) ≥30 ml/min/1,73 m2
   • AspAT i ALT ≤2,5 x GGN (≤5,0 x GGN u pacjentów z rakiem zajmującym wątrobę)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​x GGN
   • Fosfataza alkaliczna ≤2,5 x GGN (≤5 x GGN z zajęciem wątroby przez nowotwór)
   • Amylaza i lipaza ≤1,5 ​​x GGN
   • Mocz punktowy nie może wykazywać 1+ lub więcej białka w moczu, w przeciwnym razie pacjent będzie wymagał powtórnej analizy moczu. Jeśli powtórne badanie moczu wykaże 1+ białka lub więcej, wymagane będzie 24-godzinne zbieranie moczu, które musi wykazać całkowite wydalanie białka <1000 mg/24 godziny
   • INR/PTT ≤1,5 ​​x GGN (Pacjenci, którzy są leczeni terapeutycznie środkiem, takim jak warfaryna lub heparyna, zostaną dopuszczeni do udziału, pod warunkiem, że nie ma wcześniejszych dowodów na istnienie nieprawidłowości w parametrach krzepnięcia. Ścisłe monitorowanie co najmniej cotygodniowych ocen będzie przeprowadzane do momentu ustabilizowania się INR/PTT w oparciu o pomiar dokonany przed podaniem dawki, zgodnie z lokalnymi standardami opieki).
10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji przez cały okres udziału w badaniu i do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety w wieku rozrodczym, które są aktywne seksualnie z niesterylizowanym partnerem, muszą stosować 2 skuteczne metody antykoncepcji od badania przesiewowego i muszą wyrazić zgodę na dalsze stosowanie tych środków ostrożności przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego produktu.
11. Kobiety muszą być w wieku nieprodukcyjnym (tj. po menopauzie w wywiadzie: ≥60 lat i brak miesiączki przez ≥1 rok bez alternatywnej przyczyny medycznej; LUB histerektomia w wywiadzie, LUB obustronne podwiązanie jajowodów w wywiadzie, LUB historia obustronnego wycięcia jajników) lub wykonać test ciążowy maksymalnie 7 dni przed rozpoczęciem leczenia, a wynik negatywny należy udokumentować przed rozpoczęciem leczenia.
12. W ocenie badacza pacjent jest w stanie spełnić wymagania badania.
13. Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz zaplanowanych wizyt i badań, w tym obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

1. Wcześniejsze leczenie regorafenibem lub jakimkolwiek innym inhibitorem kinazy tyrozynowej w leczeniu nowotworu złośliwego
2. Wcześniejsze leczenie TAS-102
3. Wcześniejszy lub współistniejący rak, który różni się pierwotnym umiejscowieniem lub histologią od raka jelita grubego w ciągu 5 lat przed włączeniem do badania Z WYJĄTKIEM leczonego wyleczalnie raka szyjki macicy in situ, nieczerniakowego raka skóry i powierzchownych guzów pęcherza moczowego [Ta (nieinwazyjny guz), Tis ( Rak in situ) i T1 (Guz nacieka blaszkę właściwą)].
4. Znana historia/lub współistniejąca choroba nowotworowa inna niż mCRC, która może mieć wpływ na oczekiwaną długość życia w ocenie badacza
5. Historia zespołu Gilberta
6. Poważny zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczny uraz urazowy w ciągu 28 dni i ostatnia chemioterapia <21 dni przed pierwszą dawką leczenia
7. Radioterapia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką leczenia

8. Czynna choroba serca, w tym którakolwiek z poniższych:

   • Zastoinowa niewydolność serca (New York Heart Association NYHA) ≥Klasa 2
   • Niestabilna dusznica bolesna (objawy dusznicy bolesnej w spoczynku), dusznica bolesna o nowym początku (w ciągu ostatnich 3 miesięcy).
   • Zawał mięśnia sercowego mniej niż 6 miesięcy przed rozpoczęciem pierwszego dnia leczenia.
   • Zaburzenia rytmu serca wymagające leczenia antyarytmicznego (dozwolone są beta-adrenolityki lub digoksyna)
   • Niekontrolowane nadciśnienie. (Ciśnienie skurczowe krwi >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg pomimo optymalnego postępowania medycznego)
9. Tętnicze lub żylne zdarzenia zakrzepowe lub zatorowe, takie jak incydent naczyniowo-mózgowy (w tym przemijające napady niedokrwienne), zakrzepica żył głębokich lub zatorowość płucna w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia
10. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
11. Przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C (jeśli status zapalenia wątroby nie może być uzyskany z dokumentacji medycznej, wymagane jest ponowne badanie).
12. Pacjenci z napadami padaczkowymi wymagający leczenia
13. Objawowe przerzuty guza mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, chyba że pacjent ma więcej niż 6 miesięcy od ostatecznego leczenia, ma negatywny wynik badania obrazowego w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia i jest klinicznie stabilny w odniesieniu do guza w momencie włączenia do badania. Ponadto pacjent nie może być poddawany ostrej sterydoterapii ani zmniejszać dawki (przewlekła steroidoterapia jest dopuszczalna, pod warunkiem, że dawka jest stabilna przez jeden miesiąc przed i po przesiewowych badaniach radiologicznych).
14. Historia alloprzeszczepów narządów
15. Dowody lub historia skazy krwotocznej. Dowolny krwotok lub krwawienie stopnia ≥ 3. (CTCAE v. 4.0) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
16. Niegojąca się rana, wrzód lub złamanie kości
17. Niewydolność nerek wymagająca dializy hemo- lub otrzewnowej
18. Odwodnienie według CTCAE v. 4.03 Stopień >1
19. Nadużywanie substancji, uwarunkowania medyczne, psychologiczne lub społeczne, które mogą zakłócać udział pacjenta w badaniu lub ocenę wyników badania
20. Znana nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków, badanych klas leków lub jakikolwiek składnik produktów
21. Znany niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) lub leczenie inhibitorami DPD, w tym sorywudyną lub jej chemicznie pokrewnymi analogami, takimi jak brywudyna, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
22. Śródmiąższowa choroba płuc z objawami przedmiotowymi i podmiotowymi utrzymującymi się w momencie wyrażenia świadomej zgody.
23. Niemożność połknięcia leków doustnych
24. Wszelkie stany złego wchłaniania
25. Nierozwiązana toksyczność wyższa niż stopień 1 CTCAE v. 4.03 przypisana jakiejkolwiek wcześniejszej terapii/zabiegowi z wyłączeniem łysienia, niedokrwistości i neurotoksyczności wywołanej oksaliplatyną (która musi być ≤stopień 2) lub trwająca infekcja stopnia >2.
26. Pacjenci, którzy nie mogą lub nie chcą przerwać (i w razie potrzeby zastąpić) stosowaniem zabronionych leków przez co najmniej 2 tygodnie przed 1. dniem rozpoczęcia leczenia.
27. Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub zamierzające zajść w ciążę
28. Każdy stan, który w opinii badacza mógłby zakłócić ocenę badanego leczenia lub interpretację bezpieczeństwa pacjenta lub wyników badania
29. Udział w innym badaniu klinicznym z badanym produktem w ciągu ostatnich 30 dni przed włączeniem
30. Wcześniejsza rejestracja do niniejszego badania (nie obejmuje niepowodzenia badania przesiewowego).
31. Zaangażowanie w planowanie i/lub prowadzenie badania (dotyczy personelu firmy Bayer i/lub personelu sponsora i/lub personelu CRO i ośrodka badawczego)
32. Pacjent, który może być powiązany lub zależny od sponsora, ośrodka lub badacza Pacjent, który został umieszczony w zakładzie karnym lub przymusowo umieszczony w zakładzie karnym na mocy nakazu sądowego lub władz § 40 Abs. 1 S. 3 Nr. 4 rano