Regorafenib in combinazione con TAS-102 in soggetti con carcinoma del colon-retto metastatico in progressione dopo la terapia standard (REMETY)

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (direttiva UE sulla privacy dei dati nell'UE) ottenuta dal soggetto prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, comprese le valutazioni di screening
2. Età ≥ 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Documentazione istologica o citologica di adenocarcinoma della regione colorettale (CRC)
4. Malattia metastatica non suscettibile di resezione chirurgica con intento curativo
5. Il trattamento in studio deve costituire un trattamento di terza linea per la malattia metastatica. Le linee di trattamento precedenti devono comprendere almeno una chemioterapia a base di fluoropirimidina, un anti-VEGF e, in caso di tumori RAS wildtype, un trattamento anti-EGFR.
6. I pazienti trattati con oxaliplatino in un contesto adiuvante devono aver avuto una progressione durante o entro 6 mesi dal completamento della terapia adiuvante per essere conteggiati come linea di trattamento precedente. Nota: i regimi neoadiuvanti, perioperatori o adiuvanti con progressione superiore a 6 mesi dopo il completamento non sono considerati una linea di trattamento precedente per la malattia metastatica.
7. Malattia misurabile, definita come almeno una lesione misurabile unidimensionale su una scansione TC come definito da RECIST 1.1
8. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) <2 e aspettativa di vita di almeno 3 mesi

9. Adeguata funzionalità midollare, renale ed epatica, come evidenziato da quanto segue entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1.500/mm3
   • Piastrine ≥100.000/mm3
   • Emoglobina ≥9,0 g/dL
   • Creatinina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN)
   • Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥30 ml/min/1,73 m2
   • AST e ALT ≤2,5 x ULN (≤5,0 × ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico del tumore)
   • Bilirubina ≤1,5 ​​X ULN
   • Fosfatasi alcalina ≤2,5 x ULN (≤5 x ULN con coinvolgimento epatico del cancro)
   • Amilasi e lipasi ≤1,5 ​​x ULN
   • L'urina spot non deve mostrare 1+ o più proteine ​​nelle urine o il paziente richiederà un'analisi delle urine ripetuta. Se l'analisi delle urine ripetuta mostra 1+ proteine ​​o più, sarà necessaria una raccolta delle urine delle 24 ore e deve mostrare un'escrezione proteica totale <1000 mg/24 ore
   • INR/PTT ≤1,5 ​​x ULN (i pazienti trattati terapeuticamente con un agente come warfarin o eparina potranno partecipare a condizione che non esistano prove precedenti di anomalie sottostanti nei parametri della coagulazione. Verrà eseguito un attento monitoraggio delle valutazioni almeno settimanali fino a quando l'INR/PTT non sarà stabile sulla base di una misurazione pre-dose come definito dallo standard di cura locale.)
10. Le donne in età fertile e i soggetti di sesso maschile devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata per la durata della partecipazione allo studio e fino a 6 mesi dopo il completamento della terapia. Le donne in età fertile che sono sessualmente attive con un partner maschile non sterilizzato devono utilizzare 2 metodi contraccettivi efficaci dallo screening e devono accettare di continuare a utilizzare tali precauzioni per 6 mesi dopo la dose finale del prodotto sperimentale.
11. I soggetti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttivi (ossia, in post-menopausa per anamnesi: ≥60 anni e assenza di mestruazioni per ≥1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve sottoporsi a un test di gravidanza al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento.
12. Nella valutazione dello sperimentatore, il paziente è in grado di soddisfare i requisiti dello studio.
13. - Il soggetto è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.

Criteri di esclusione:

1. Precedente trattamento con Regorafenib o qualsiasi altro inibitore della tirosin-chinasi per il trattamento di tumori maligni
2. Precedente trattamento con TAS-102
3. Tumore pregresso o concomitante distinto nella sede primitiva o istologica dal tumore del colon-retto nei 5 anni precedenti l'inclusione nello studio TRANNE per il carcinoma cervicale in situ trattato in modo curativo, il carcinoma cutaneo non melanoma e i tumori superficiali della vescica [Ta (tumore non invasivo), Tis ( Carcinoma in situ) e T1 (tumore che invade la lamina propria)].
4. Storia nota di/o tumore maligno concomitante diverso da mCRC che potrebbe influenzare l'aspettativa di vita a giudizio dello sperimentatore
5. Storia della sindrome di Gilbert
6. Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta o lesione traumatica significativa entro 28 giorni e ultima chemioterapia <21 giorni prima della prima dose di trattamento
7. Radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose di trattamento

8. Malattia cardiaca attiva inclusa una delle seguenti:

   • Insufficienza cardiaca congestizia (New York Heart Association NYHA) ≥Classe 2
   • Angina instabile (sintomi di angina a riposo), angina di nuova insorgenza (negli ultimi 3 mesi).
   • Infarto del miocardio meno di 6 mesi prima dell'inizio del Giorno 1 di trattamento.
   • Aritmie cardiache che richiedono terapia antiaritmica (sono consentiti beta-bloccanti o digossina)
   • Ipertensione incontrollata. (Pressione arteriosa sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg nonostante una gestione medica ottimale)
9. Eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi come accidente cerebrovascolare (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento
10. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
11. Infezione cronica da epatite B o C (se non è possibile ottenere lo stato dell'epatite dalle cartelle cliniche, è necessario ripetere il test).
12. Pazienti con disturbi convulsivi che richiedono farmaci
13. - Tumori cerebrali metastatici sintomatici o tumori meningei a meno che il paziente non sia > 6 mesi dalla terapia definitiva, abbia uno studio di imaging negativo entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento ed è clinicamente stabile rispetto al tumore al momento dell'ingresso nello studio. Inoltre, il paziente non deve essere sottoposto a terapia steroidea acuta oa riduzione graduale (la terapia steroidea cronica è accettabile, a condizione che la dose sia stabile per un mese prima e dopo gli studi radiografici di screening).
14. Storia dell'allotrapianto d'organo
15. Evidenza o anamnesi di diatesi emorragica. Qualsiasi evento di emorragia o sanguinamento ≥ Grado 3 (CTCAE v. 4.0) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio.
16. Ferita che non guarisce, ulcera o frattura ossea
17. Insufficienza renale che richiede dialisi emo o peritoneale
18. Disidratazione secondo CTCAE v. 4.03 Grado >1
19. Abuso di sostanze, condizioni mediche, psicologiche o sociali che possono interferire con la partecipazione del paziente allo studio o la valutazione dei risultati dello studio
20. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio, classi di farmaci in studio o qualsiasi componente dei prodotti
21. - Carenza nota di diidropirimidina deidrogenasi (DPD) o trattamento con inibitori della DPD, inclusa la sorivudina o suoi analoghi chimicamente correlati come la brivudina nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio.
22. Malattia polmonare interstiziale con segni e sintomi in corso al momento del consenso informato.
23. Incapacità di deglutire i farmaci per via orale
24. Qualsiasi condizione di malassorbimento
25. Tossicità irrisolta superiore al grado 1 CTCAE v. 4.03 attribuita a qualsiasi precedente terapia/procedura escluse alopecia, anemia e neurotossicità indotta da oxaliplatino (che deve essere ≤grado 2) o infezione in corso >grado 2.
26. Pazienti incapaci o non disposti a interrompere (e sostituire se necessario) l'uso di farmaci proibiti per almeno 2 settimane prima del Giorno 1 di inizio del trattamento.
27. Soggetti di sesso femminile in stato di gravidanza, allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza
28. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
29. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale negli ultimi 30 giorni prima dell'inclusione
30. Precedente arruolamento nel presente studio (non include il fallimento dello screening).
31. Coinvolgimento nella pianificazione e/o conduzione dello studio (si applica al personale Bayer e/o al personale dello sponsor e/o al personale della CRO e del centro dello studio)
32. Paziente che potrebbe essere interconnesso o dipendente dallo sponsor, dal sito o dallo sperimentatore Paziente che è stato incarcerato o istituzionalizzato involontariamente per ordine del tribunale o dalle autorità § 40 Abs. 1 S. 3 n. 4 AMG.