MS201408-0005A 作为单一药物和联合药物的首次人体研究
2020年1月27日 更新者：EMD Serono Research & Development Institute, Inc.
I 期首次人体开放标签多剂量递增研究，旨在研究 MS201408-0005A 作为单一药物以及随后与 MS201408-0005C 或 MS201408-0005B 联合使用的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和临床活性在患有转移性或局部晚期不可切除实体瘤的受试者中
这是一项 I 期开放标签研究，旨在确定 MS201408-0005A 作为单一药物（仅限 IA 部分）以及与 MS201408-0005C 联合使用时的安全性、耐受性、药代动力学 (PK)、药效学 (PD) 和初步抗肿瘤活性或 MS201408-0005B（IB 部分，IC 部分）。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
15
阶段
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
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Connecticut
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New Haven、Connecticut、美国、06510
- Yale Cancer Center
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- University of TX M.D. Anderson Cancer Center-Investigational Cancer Therapeutics Partner
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San Antonio、Texas、美国、78229
- South Texas Accelerated Research Therapeutics (START)
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参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
18年 及以上 (成人、年长者)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 经组织学或细胞学证实患有晚期或转移性实体恶性肿瘤且不存在有效标准疗法或已失败的受试者，或对已知为其病情提供临床益处的既定疗法不耐受的受试者（剂量递增队列；第 I 部分）。
- 东部合作肿瘤学组表现状态 (ECOG PS) 在筛选时为 0 至 1，并且具有足够的血液学、肾和肝功能，如协议规定的标准所定义。
- 可以应用其他协议定义的纳入标准。
排除标准：
- 对免疫检查点抑制剂治疗的不耐受定义为需要停药（剂量递增队列）、同步抗癌治疗或免疫抑制剂的药物不良反应的发生。
- 既往器官移植包括同种异体干细胞移植、脑转移（符合某些协议规定的可接受标准的除外）、严重的急性或慢性感染、心脑血管疾病史。
- 当前显着的心脏传导异常和低钾血症，如方案中所述。
- 华法林或其他维生素 K 拮抗剂治疗、细胞色素 P450 (CYP)3A4 的强抑制剂或诱导剂，以及治疗指数较窄的药物，主要由 CYP3A4 代谢，以及根据标签已知具有延长 QTc 的高风险的药物。
- 怀孕或哺乳。
- 对单克隆抗体的严重超敏反应、已知对研究药物或对一种或多种赋形剂的超敏反应、自身免疫性疾病（炎症性肠病、间质性肺病或肺纤维化），以及在进入研究前 28 天内接种活疫苗。
- 肺炎和肺炎病史。
- 可以应用其他协议定义的排除标准。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：非随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：第 IA 部分剂量递增：M4112 100 mg
参与者在 28 天的周期中每天两次口服 100 毫克 (mg) M4112，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（长达 15 个月）。
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所有接受 M4112 100,200,400,600 和 800 mg 的参与者，每天两次，为期 28 天，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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实验性的：第 IA 部分剂量递增：M4112 200 毫克
参与者在 28 天的周期中每天两次口服剂量为 200 mg M4112，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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所有接受 M4112 100,200,400,600 和 800 mg 的参与者，每天两次，为期 28 天，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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实验性的：第 IA 部分剂量递增：M4112 400 毫克
参与者在 28 天的周期中每天两次口服 400 mg M4112，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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所有接受 M4112 100,200,400,600 和 800 mg 的参与者，每天两次，为期 28 天，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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实验性的：第 IA 部分剂量递增：M4112 600 毫克
参与者在 28 天的周期中每天两次口服剂量为 600 mg M4112，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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所有接受 M4112 100,200,400,600 和 800 mg 的参与者，每天两次，为期 28 天，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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实验性的：第 IA 部分剂量递增：M4112 800 mg
参与者在 28 天的周期中每天两次口服 800 mg M4112，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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所有接受 M4112 100,200,400,600 和 800 mg 的参与者，每天两次，为期 28 天，从每个周期的第 1 天开始，直到确认疾病进展或不可接受的毒性（最多 15 个月）。
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1A 部分剂量递增：根据美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准 (NCI-CTCAE) 版本 4.03，经历剂量限制毒性 (DLT) 的参与者人数
大体时间：周期 1（每个周期为 28 天）
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DLT 根据 NCI CTCAE v 4.03 进行评估。
DLT 定义为研究者或申办者在研究治疗的第一个周期（前 28 天）期间评估的大于或等于 (>=) 3 级非血液学 AE 或免疫相关不良事件 (irAE)。
无症状等级 >= 3 脂肪酶或淀粉酶升高与胰腺炎的临床表现无关。
在后续循环中观察到的任何 TEAE。
任何 >= 5 天持续时间的 4 级中性粒细胞减少症，>= 3 级发热性中性粒细胞减少症，尽管输血或红细胞生长因子，3 级血红蛋白减少。
评估为与研究药物相关的 4 级血红蛋白降低。
任何 4 级血小板减少症或 3 级血小板减少症伴出血。
与 QTc 增加相关的任何 >= 3 级临床体征和症状。
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周期 1（每个周期为 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：根据美国国家癌症研究所不良事件通用毒性标准 4.03 版，发生治疗紧急不良事件 (TEAE) 和经历治疗相关不良事件 (TRAE) 的参与者人数
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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不良事件 (AE) 被定义为参与者发生的任何不愉快的医疗事件，不一定与治疗有因果关系，是任何不利和意外的体征（包括异常实验室发现）、与使用医药产品暂时相关的症状/疾病，无论/不认为与医药产品有关。
严重不良事件 (SAE) 是导致以下任何结果的 AE：死亡；危及生命；持续/严重残疾/无行为能力；初次/长期住院治疗；先天性异常/出生缺陷或被认为具有医学重要性。
术语 TEAE 定义为首次服用研究药物后开始/恶化的 AE。
TEAE 包括严重 TEAE 和非严重 TEAE。
治疗相关 AE 被定义为与研究治疗具有“可能”或“相关”关系，如研究者评估的那样。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：实验室参数有临床显着异常的参与者人数
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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实验室测量包括血液学、生物化学和激素测试。
报告了在实验室测量中具有任何临床显着异常的参与者人数。
临床意义由研究者确定。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：具有临床显着生命体征异常的参与者人数
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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生命体征评估包括血压、脉率和体温。
报告了生命体征有任何临床显着异常的参与者人数。
临床意义由研究者确定。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：东部合作肿瘤学表现状态 (ECOG PS) 评分从 0 到 1 的治疗中转变的参与者人数
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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ECOG PS 评分被医生和研究人员广泛用于评估参与者的疾病进展情况，并用于评估疾病如何影响参与者的日常生活能力，并确定适当的治疗和预后。
评分范围从 0 级到 4 级，其中 0 级 = 完全活跃，能够不受限制地进行所有疾病前的表现，1 级 = 体力活动受限但可以走动并能够进行轻度或久坐的工作自然（如轻松的家务工作、办公室工作），2 级 = 可以走动并能够自理，但无法进行任何工作活动，3 级 = 只能有限地自理，只能卧床或坐在椅子上 50 岁以上醒着的时间百分比和 4 级 = 完全残疾。
不能进行任何自理。
完全局限在床上或椅子上。
报告了治疗期间 ECOG PS 评分从 0 变为 1 的参与者人数。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：体格检查异常与基线相比具有临床显着变化的参与者人数
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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完整的身体检查（包括一般外观、皮肤、肺部、心血管、胃肠道、仅与医学相关的外泌尿生殖系统、淋巴、神经和肌肉骨骼系统、头/颈、四肢、眼睛、耳朵、鼻子、喉咙和认知状态）进行了。
报告了身体检查异常与基线相比具有临床显着变化的参与者人数。
临床意义由研究者确定。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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第 1A 部分剂量递增：从时间零到 8 小时的血浆浓度曲线下面积 M4112 给药后 AUC(0-8h)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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M4112 给药后 0 至 8 小时的药物浓度-时间曲线下面积。
根据混合对数线性梯形法则计算 AUC0-8。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：M4112 的最大观察血浆浓度 (Cmax)
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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药代动力学 PK 参数 Cmax 直接从血浆浓度对时间曲线获得。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：达到 M4112 最大血浆浓度 (Tmax) 的时间
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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达到最大血浆浓度 (Tmax) 的时间直接从浓度对时间曲线获得。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：从时间零到 M4112 给药后 8 小时（AUC0-8/剂量）血浆浓度-时间曲线下的剂量归一化面积
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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归一化剂量计算为从时间零到给药后 8 小时的血浆浓度-时间曲线下面积除以剂量。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：M4112 的剂量归一化最大观察血浆浓度（Cmax/剂量）
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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归一化剂量计算为直接从浓度对时间曲线除以剂量获得的Cmax。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：M4112 从时间零到给药后 8 小时 (Racc[AUC0-8h]) 的血浆浓度-时间曲线下面积的累积比
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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报告了 M4112 从时间零到给药后 8 小时（Racc[AUC0-8h]）的血浆浓度-时间曲线下面积的累积比率。
Racc(AUC0-8h) 计算为第 1 周期第 15 天的 AUC0-8h 除以第 1 周期第 1 天的 AUC0-8h。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 IA 部分剂量递增：M4112 的最大观察血浆浓度 (Racc [Cmax]) 的累积比率
大体时间：给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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Cmax 的累积比率计算为 Cmax，第 1 周期第 15 天除以 Cmax，第 1 周期第 1 天。
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给药前，第 1 周期第 1 天和第 15 天给药后 0.5、1、2、3、4、6 和 8 小时（每个周期持续 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：给药前观察到的 M4112 血浆浓度 (Cpre)
大体时间：在第 8 天、第 15 天（第 1 周期）和第 1 天（第 2 周期）给药前（每个周期为 28 天）
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报告了最大给药前观察到的血浆浓度。
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在第 8 天、第 15 天（第 1 周期）和第 1 天（第 2 周期）给药前（每个周期为 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：剂量归一化给药前观察到的 M4112 血浆浓度 (Cpre/Dose)
大体时间：在第 8 天、第 15 天（第 1 周期）和第 1 天（第 2 周期）给药前（每个周期为 28 天）
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报告了剂量标准化的给药前观察到的 M4112 血浆浓度（Cpre/剂量）。
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在第 8 天、第 15 天（第 1 周期）和第 1 天（第 2 周期）给药前（每个周期为 28 天）
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第 1A 部分剂量递增：M4112 的浓度斜率-QTc (cQTc) 回归
大体时间：安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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在剂量递增阶段收集的时间匹配的重复 ECG 和 PK 样本，并计划使用暴露/反应的斜率分析来分析 QTC 反应。
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安全随访的基线，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：具有最佳总体反应 (BOR) 的参与者人数
大体时间：从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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BOR 根据实体瘤 1.1 版反应评价标准（RECIST
1.1). 在第一次研究药物给药日期后的所有肿瘤评估访视中获得的最佳反应，直到记录到疾病进展。
BOR 率定义为 BOR 被确认为完全缓解 (CR) 部分缓解 (PR)、疾病稳定 (SD) 和疾病进展 (PD) 的参与者人数与属于感兴趣研究的参与者人数之比。
CR：所有靶病灶消失； PR：以基线LD总和为参考，目标病灶LD总和至少降低30%； PD：目标病灶的 LD 总和至少增加 20%，以治疗开始以来记录的最小 LD 总和或出现一个或多个新病灶为参考； SD：以治疗开始以来的最小总 LD 作为参考，既没有足够的收缩来满足 PR，也没有足够的增加来满足 PD。
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从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：反应持续时间
大体时间：从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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反应持续时间定义为从第一次记录客观反应（完全反应（CR）或部分反应（PR），以先记录者为准）到首次记录客观疾病进展或因任何原因死亡（以先发生者为准）的日期。
CR：目标和非目标病变的所有证据消失。
PR：所有病灶的最长直径 (SLD) 总和较基线至少减少 30%。
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从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：疾病控制率
大体时间：从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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疾病控制被定义为完全缓解 (CR)、部分缓解 (PR) 或疾病稳定 (SD) 的参与者百分比，根据 IRC 裁定的放射学评估，从随机化到首次出现 PD，达到最佳总体缓解。
CR 定义为所有目标和非目标病变消失，任何病理性淋巴结（无论是目标还是非目标）的短轴必须减少到 < 10 毫米。
PR 定义为以基线总直径为参考的目标病灶直径总和至少减少 30%。
PD 定义为目标病灶直径总和增加至少 20%，以自治疗开始以来记录的最小目标病灶直径总和作为参考。
报告了疾病控制参与者的百分比。
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从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：肿瘤反应时间
大体时间：从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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肿瘤反应定义为存在至少 1 个确认的完全反应 (CR) 或确认的部分反应 (PR)，由 RECIST 1.1 版判断。
CR 定义为靶病变 (TL) 为所有病变消失，非靶病变 (NTL) 为所有非靶不可测量病变消失和/或肿瘤标志物血清水平正常化。
TL 的 PR 定义为 TL 的最长直径 (SLD) 总和较基线 (BL) 至少减少 30% (%)。
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从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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第 1A 部分剂量递增：无进展生存时间 (PFS)
大体时间：从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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无进展生存时间定义为从开始日期到首次记录疾病客观进展或因任何原因死亡的日期的时间，以先发生者为准。
PD 定义为最长直径总和 (SLD) 至少增加 20% (%)，以从基线记录的最小 SLD 或 1 个或多个新病变的出现作为参考。
PFS 使用 Kaplan-Meier (KM) 估计进行测量。
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从第一次研究药物给药到 PD，评估长达 15.4 个月
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合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2017年10月3日
初级完成 (实际的)
2019年1月14日
研究完成 (实际的)
2019年1月14日
研究注册日期
首次提交
2017年10月5日
首先提交符合 QC 标准的
2017年10月5日
首次发布 (实际的)
2017年10月11日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2020年2月6日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2020年1月27日
最后验证
2020年1月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- MS201408-0005
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
是的
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
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