克拉霉素通过调节免疫系统对严重感染患者的益处 (INCLASS)
静脉注射克拉霉素作为败血症和呼吸及多器官功能障碍综合征患者辅助治疗疗效的双盲、随机、安慰剂对照临床研究
研究概览
详细说明
脓毒症是一种发病率实际上在上升的疾病，据估计，在美国的学术医院中，每年每 1000 人住院约有 19 例，欧洲也有类似的趋势。 它与 40-50% 的不可接受的高早期（住院）死亡率有关。 目前的指南通过及时给予抗生素、补液、升压药和早期识别/控制感染源来提倡早期识别和管理的最佳实践。 然而，尽管坚持更强化和更昂贵的早期目标导向治疗方案，死亡率没有进一步降低。 脓毒症的综合症治疗方法和针对免疫调节的疗法正在评估中，失败的部分原因可能是对脓毒症的潜在病理生理机制和免疫学阶段（促炎和抗炎）的不完全了解。
大环内酯类药物，如克拉霉素或阿奇霉素，已被证明有助于减少慢性阻塞性肺疾病的恶化（OR 0.55；95% 置信区间 [CI] 0.39-0.77； p<0.001) 部分是通过抗炎特性。 此外，当在社区获得性肺炎中加入 β-内酰胺方案时，大环内酯类药物治疗可降低死亡风险（OR 0.67；95% CI 0.61-0.73； p<0.001) 在最近对包括 42942 名患者的观察性研究进行的荟萃分析中。 大环内酯类的免疫调节作用，除了它们的抗菌作用之外，可以解释这些发现。
克拉霉素作为标准抗生素治疗的辅助治疗，在获得希腊监管机构的批准后，已被我们小组用于在希腊进行的两次大规模多中心随机对照试验 (RCT) 中。 第一项 RCT 研究了 200 名因呼吸机相关性肺炎 (VAP) 导致败血症的患者 ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674）。 鉴定出的病原体主要为革兰氏阴性菌，即 不属于通常的大环内酯类抗菌谱的鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌。 尽管两组的 28 天死亡率相似，但与安慰剂组相比，分配到克拉霉素组的患者经历了更早的机械通气脱机和更快的 VAP 消退。 在感染性休克和多器官功能障碍综合征 (MODS) 患者亚组中，脓毒症相关死亡的概率显着降低（OR 3.78 对 19；p = 0.043）。 3 例 (3%) 接受克拉霉素治疗的患者发生严重不良事件 (SAE)，3 例中有 2 例与研究药物没有明确的因果关系。 此外，与安慰剂组相比，与克拉霉素使用相关的住院费用显着降低（7000 欧元/患者）。
第二项多中心随机对照试验比较了克拉霉素与安慰剂联合标准抗生素治疗对急性肾盂肾炎、腹腔内感染和原发性革兰氏阴性菌血症引起的革兰氏阴性败血症患者的疗效；包括 600 名患者 (www.clinicaltrials.gov NCT01223690）。 两组 28 天的总死亡率没有差异，但克拉霉素治疗组因感染性休克和 MODS 导致的死亡概率再次降低（OR 3.58 对 6.21；p = 0.036）。 有趣的是，在那些患有成人呼吸窘迫综合征 (ARDS) 的患者中，克拉霉素的生存获益甚至更大。 2 名 (0.7%) 接受克拉霉素治疗的患者描述了 SAE，而使用克拉霉素与每名住院患者平均节省 1000 欧元有关。
克拉霉素在败血症中的免疫调节作用尚未阐明。 对参与第一个 RCT 的患者的循环单核细胞和循环细胞因子的分析表明，克拉霉素治疗与白细胞介素 10 (IL-10)/肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 比率下降、细胞凋亡增加有关单核细胞，增强的单核细胞抗原呈递能力，以及提高单核细胞产生细胞因子的能力，表明与败血症诱导的免疫抑制的逆转一致的作用。 这些发现连同体外和动物实验产生的证据表明，免疫反应的调节是克拉霉素的作用机制。
在这两项随机对照试验中，克拉霉素以 1g 的剂量连续静脉滴注 1 小时，持续 3 或 4 天。 该药物安全、耐受性好且具有成本效益。 然而，仅在对呼吸功能障碍患者亚组进行亚组分析后，而不是在对整个研究人群进行分析时，才显示出两项随机对照试验的治疗获益。 因此，为了巩固克拉霉素对脓毒症和呼吸功能障碍患者的益处，INCLASS 研究是一项旨在针对脓毒症和呼吸功能障碍患者群体的随机对照试验。 它还针对感染可能由不属于克拉霉素抗菌谱的革兰氏阴性菌引起的人群。 该研究的目的是评估在上述情况下使用克拉霉素作为辅助治疗对死亡率的影响，以及提供对治疗期间不同生物标志物修饰的见解，提出该治疗的作用机制并进行评估成本分析。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Athens、希腊、12462
- 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、希腊、11526
- Intensive Care Unit, Korgialeneio-Benakeio General Hospital
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Athens、希腊、11527
- Intensive Care Unit, Laikon General Hospital
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Athens、希腊、12462
- 2nd Department of Intensive Care Medicine, Attikon University Hospital
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Athens、希腊、15126
- 2nd Department of Internal Medicine, Sismanogleio General Hospital
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Thessaloniki、希腊、54 634
- Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
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Thessaloniki、希腊、546 35
- Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
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Thessaloniki、希腊、546 39
- Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital
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Thessaloniki、希腊、546 42
- Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
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Brussels、比利时、1000
- Intensive Care Unit, Saint-Pierre University Hospital
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Brussels、比利时、1020
- Intensive Care Unit, Brugmann University Hospital
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Brussels、比利时、1070
- Intensive Care Unit, Erasme University Hospital
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
有资格学习的性别
描述
纳入标准：
- 成年患者（≥18 岁）
- 男女患者
- 患者或一级亲属签署的知情同意书，患者不能同意时
- 育龄女性患者的阴性（血液或尿液）妊娠试验
- 在研究药物给药期间和给药后 7 天内接受避孕的意愿。
- 存在以下一种或多种感染：医院获得性肺炎 (HAP)、医疗保健相关性肺炎 (HCAP)、呼吸机相关性肺炎 (VAP)、原发性革兰氏阴性菌血症和腹腔内感染。
- 脓毒症的定义如下： 对于在急诊室因感染入院的患者，序贯器官衰竭评估 (SOFA) 得分为 2 分或更多分，或者对于已经住院的患者，感染后入院 SOFA 得分增加 2 分或更多分
- 呼吸功能障碍定义为动脉血氧分压与吸入氧分数 (PaO2/FiO2) 之比低于 200，与呼气末正压 (PEEP) 水平无关。
- 呼吸功能以外器官功能障碍的 SOFA 总分超过 3
排除标准：
- 拒绝知情同意
- 年龄低于18岁
- 育龄女性患者怀孕（通过血液或尿液妊娠试验确认）或哺乳期。
- 在研究药物给药期间和给药后 7 天内不愿接受避孕措施。
- HIV 感染（已知分化簇 4 阳性 [CD4] 细胞计数≤ 200/mm3）
- 实体器官或骨髓移植
- 在过去 15 天内每天口服或静脉注射皮质类固醇超过 0.4 mg/kg 等效泼尼松
- 已知的活动性肿瘤会影响短期生存（1 个月）
- 中性粒细胞减少 <1000/mm3
- 已知对大环内酯类药物过敏
- 以前参与研究
- 针对当前感染使用大环内酯类药物
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：随机化
- 介入模型：并行分配
- 屏蔽：四人间
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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安慰剂比较：安慰剂
入组后，安慰剂组将接受体积为 20 毫升的注射用水稀释至最终体积为 250 毫升葡萄糖水溶液 5%，每天通过静脉途径输注一次，在 1 小时内，持续四天。
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注射用水 20 毫升，稀释于 D/W 5%，IV，每天一次，连续四天
其他名称：
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有源比较器：克拉霉素
入组后，活性药物组将接受 1g 克拉霉素（每瓶 500 mg 浓缩粉末输液溶液），溶解在 20 ml 注射用水中，然后稀释至最终体积为 250 ml 葡萄糖水溶液 5%。
这将通过静脉途径输注，每天一次，在 1 小时内，持续四天。
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克拉霉素两瓶冻干粉，用于重新配制为每位患者静脉内给药的溶液，每天一次，连续四天。
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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28天死亡率
大体时间：28天
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克拉霉素和安慰剂治疗组之间早期（28 天）全因死亡率的差异
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28天
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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90 天死亡率
大体时间：90天
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克拉霉素和安慰剂治疗组之间中期（90 天）全因死亡率的差异
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90天
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感染性休克患者 28 天的死亡率
大体时间：28天
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感染性休克患者亚组中克拉霉素和安慰剂治疗组早期（28 天）全因死亡率的差异
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28天
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3 天时早期败血症反应率
大体时间：3天
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将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间比较第 3 天第 1 天 SOFA 评分至少下降 25% 的患者人数
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3天
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7 天脓毒症消退率
大体时间：7天
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在第 7 天，第 1 天 SOFA 评分至少下降 25% 的患者人数将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间进行比较
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7天
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新的败血症发作直到 28 天
大体时间：28天
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将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间比较克拉霉素治疗组和安慰剂治疗组之间在感染后出现脓毒症消退后 SOFA 评分至少增加 2 分的患者人数
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28天
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新的败血症发作时间到 28 天
大体时间：28天
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新脓毒症发作的时间，定义为感染后 SOFA 评分新增加至少 2 分，在先前经历过脓毒症消退的患者中，将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间进行比较
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28天
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细胞群分析
大体时间：10天
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流式细胞术将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间进行比较
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10天
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转录组分析
大体时间：10天
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信使核糖核酸 (mRNA) 的表达将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间进行比较
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10天
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代谢组分析
大体时间：10天
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将比较克拉霉素和安慰剂治疗组之间的代谢物
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10天
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微生物组分析
大体时间：10天
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将比较克拉霉素和安慰剂治疗组之间的肠道微生物组成
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10天
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住院费用
大体时间：28天
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将在克拉霉素和安慰剂治疗组之间比较以欧元 (€) 为单位的实际住院费用，即给药和实施的干预措施
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28天
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Apostolos Armaganidis, MD, PhD、National Kapodistrian University of Athens, Medical School
出版物和有用的链接
一般刊物
- Giamarellos-Bourboulis EJ, Mylona V, Antonopoulou A, Tsangaris I, Koutelidakis I, Marioli A, Raftogiannis M, Kopterides P, Lymberopoulou K, Mouktaroudi M, Papageorgiou C, Papaziogas B, Georgopoulou AP, Tsaganos T, Papadomichelakis E, Gogos C, Ladas M, Savva A, Pelekanou A, Baziaka F, Koutoukas P, Kanni T, Spyridaki A, Maniatis N, Pelekanos N, Kotsaki A, Vaki I, Douzinas EE, Koratzanis G, Armaganidis A. Effect of clarithromycin in patients with suspected Gram-negative sepsis: results of a randomized controlled trial. J Antimicrob Chemother. 2014 Apr;69(4):1111-8. doi: 10.1093/jac/dkt475. Epub 2013 Nov 28.
- Spyridaki A, Raftogiannis M, Antonopoulou A, Tsaganos T, Routsi C, Baziaka F, Karagianni V, Mouktaroudi M, Koutoukas P, Pelekanou A, Kotanidou A, Orfanos SE, van der Meer JW, Netea MG, Giamarellos-Bourboulis EJ. Effect of clarithromycin in inflammatory markers of patients with ventilator-associated pneumonia and sepsis caused by Gram-negative bacteria: results from a randomized clinical study. Antimicrob Agents Chemother. 2012 Jul;56(7):3819-25. doi: 10.1128/AAC.05798-11. Epub 2012 May 7.
- Giamarellos-Bourboulis EJ, Pechere JC, Routsi C, Plachouras D, Kollias S, Raftogiannis M, Zervakis D, Baziaka F, Koronaios A, Antonopoulou A, Markaki V, Koutoukas P, Papadomichelakis E, Tsaganos T, Armaganidis A, Koussoulas V, Kotanidou A, Roussos C, Giamarellou H. Effect of clarithromycin in patients with sepsis and ventilator-associated pneumonia. Clin Infect Dis. 2008 Apr 15;46(8):1157-64. doi: 10.1086/529439.
- Tsaganos T, Raftogiannis M, Pratikaki M, Christodoulou S, Kotanidou A, Papadomichelakis E, Armaganidis A, Routsi C, Giamarellos-Bourboulis EJ. Clarithromycin Leads to Long-Term Survival and Cost Benefit in Ventilator-Associated Pneumonia and Sepsis. Antimicrob Agents Chemother. 2016 May 23;60(6):3640-6. doi: 10.1128/AAC.02974-15. Print 2016 Jun.
- Schultz MJ, Speelman P, Hack CE, Buurman WA, van Deventer SJ, van Der Poll T. Intravenous infusion of erythromycin inhibits CXC chemokine production, but augments neutrophil degranulation in whole blood stimulated with Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother. 2000 Aug;46(2):235-40. doi: 10.1093/jac/46.2.235.
- Kanoh S, Rubin BK. Mechanisms of action and clinical application of macrolides as immunomodulatory medications. Clin Microbiol Rev. 2010 Jul;23(3):590-615. doi: 10.1128/CMR.00078-09.
- Karakike E, Scicluna BP, Roumpoutsou M, Mitrou I, Karampela N, Karageorgos A, Psaroulis K, Massa E, Pitsoulis A, Chaloulis P, Pappa E, Schrijver IT, Frantzeskaki F, Lada M, Dauby N, De Bels D, Floros I, Anisoglou S, Antoniadou E, Patrani M, Vlachogianni G, Mouloudi E, Antoniadou A, Grimaldi D, Roger T, Wiersinga WJ, Tsangaris I, Giamarellos-Bourboulis EJ. Effect of intravenous clarithromycin in patients with sepsis, respiratory and multiple organ dysfunction syndrome: a randomized clinical trial. Crit Care. 2022 Jun 18;26(1):183. doi: 10.1186/s13054-022-04055-4.
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药物和器械信息、研究文件
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研究美国 FDA 监管的设备产品
在美国制造并从美国出口的产品
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注射用水的临床试验
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Xiamen Amoytop Biotech Co., Ltd.尚未招聘
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Mary LacyNational Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases (NIDDK)完全的
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National Institute of Laser Enhanced Sciences完全的