Beneficio della claritromicina nei pazienti con infezioni gravi attraverso la modulazione del sistema immunitario (INCLASS)

La sepsi è una condizione con un'incidenza attualmente in aumento, stimata in circa 19 casi per 1000 ricoveri all'anno negli ospedali accademici negli Stati Uniti e tendenze simili in Europa. È associato a una mortalità precoce (in ospedale) inaccettabilmente alta del 40-50%. Le attuali linee guida promuovono le migliori pratiche attraverso il riconoscimento e la gestione precoci con la tempestiva somministrazione di antibiotici, fluidi, vasopressori e l'identificazione/controllo precoce della fonte di infezione. Tuttavia, nonostante l'adesione a protocolli più intensivi e costosi di terapia mirata precoce, non si ottiene un'ulteriore riduzione della mortalità. Approcci sindromici sulla sepsi e terapie mirate alla modulazione immunitaria sono in fase di valutazione e i fallimenti possono essere in parte dovuti a una comprensione incompleta dei meccanismi fisiopatologici sottostanti e delle fasi immunologiche (pro e anti-infiammatorie) della sepsi.

I macrolidi, come la claritromicina o l'azitromicina, si sono dimostrati utili nel ridurre le riacutizzazioni della broncopneumopatia cronica ostruttiva (OR 0,55; Intervalli di confidenza al 95% [CI] 0,39-0,77; p<0,001) in parte grazie alle proprietà antinfiammatorie. Inoltre, quando aggiunta a un regime beta-lattamico nella polmonite acquisita in comunità, la terapia con macrolidi era associata a un ridotto rischio di mortalità (OR 0,67; 95% CI 0,61-0,73; p<0,001) in una recente meta-analisi di studi osservazionali comprendenti 42942 pazienti. Un effetto immunomodulatore dei macrolidi, oltre alla loro azione antimicrobica, può spiegare questi risultati.

La claritromicina come trattamento aggiuntivo alla terapia antibiotica standard è stata utilizzata dal nostro gruppo in due precedenti studi randomizzati controllati (RCT) multicentrici su larga scala condotti in Grecia dopo l'approvazione delle autorità di regolamentazione greche. Il primo RCT ha studiato 200 pazienti con sepsi dovuta a polmonite associata al ventilatore (VAP) ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). I patogeni identificati includevano principalmente batteri gram-negativi, ad es. Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa che non appartengono al consueto spettro antimicrobico dei macrolidi. Sebbene la mortalità a 28 giorni in entrambi i bracci fosse simile, i pazienti assegnati al braccio claritromicina hanno sperimentato uno svezzamento precoce dalla ventilazione meccanica e una risoluzione più rapida della VAP, rispetto al braccio placebo. Nel sottogruppo di pazienti con shock settico e sindrome da disfunzione multiorgano (MODS), la probabilità di morte correlata alla sepsi era significativamente inferiore (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Eventi avversi gravi (SAE) si sono verificati in 3 (3%) pazienti trattati con claritromicina, senza un chiaro nesso causale con il farmaco in studio in 2 casi su 3. Inoltre, i costi di ospedalizzazione associati all'uso di claritromicina sono stati significativamente ridotti (di 7000 euro/paziente) rispetto al braccio placebo.

Il secondo RCT multicentrico ha confrontato l'efficacia della claritromicina rispetto al placebo aggiunto alla terapia antibiotica standard in pazienti con sepsi da gram-negativi causata da pielonefrite acuta, infezioni intra-addominali e batteriemia primaria da gram-negativi; Sono stati inclusi 600 pazienti (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). La mortalità complessiva a 28 giorni in entrambi i bracci non differiva, ma la probabilità di morte dovuta a shock settico e MODS si è dimostrata ancora una volta inferiore nel gruppo trattato con claritromicina (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). È interessante notare che il beneficio in termini di sopravvivenza della claritromicina è stato ancora maggiore nei pazienti affetti da sindrome da distress respiratorio dell'adulto (ARDS). SAE sono stati descritti in 2 (0,7%) pazienti trattati con claritromicina, mentre il suo utilizzo è stato associato al risparmio di una mediana di 1000 euro/paziente ricoverato.

Gli effetti immunomodulatori della claritromicina nella sepsi non sono stati ancora chiariti. L'analisi dei monociti circolanti e delle citochine circolanti dei pazienti partecipanti al primo RCT ha mostrato che il trattamento con claritromicina era associato a un declino del rapporto interleuchina-10 (IL-10)/fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), maggiore apoptosi di monociti, una maggiore capacità di presentazione dell'antigene dei monociti, nonché una migliore capacità dei monociti per la produzione di citochine, suggerendo un effetto coerente con l'inversione dell'immunosoppressione indotta dalla sepsi. Questi risultati, unitamente alle prove generate da esperimenti in vitro e su animali, suggeriscono la modulazione della risposta immunitaria come meccanismo d'azione della claritromicina.

In entrambi gli RCT, la claritromicina è stata somministrata per via endovenosa alla dose di 1 g come infusione endovenosa continua di un'ora per tre o quattro giorni. Il farmaco era sicuro, ben tollerato e conveniente. Tuttavia, il beneficio dal trattamento in entrambi gli RCT è stato mostrato solo dopo l'analisi del sottogruppo del sottogruppo di pazienti con disfunzione respiratoria e non quando l'analisi comprendeva l'intera popolazione dello studio. Di conseguenza, al fine di consolidare il beneficio della claritromicina tra i pazienti con sepsi e disfunzione respiratoria, lo studio INCLASS è un RCT progettato per colpire una popolazione di pazienti con sepsi e disfunzione respiratoria. Si rivolge anche a una popolazione con infezioni probabilmente causate da batteri Gram-negativi che non appartengono allo spettro antimicrobico della claritromicina. Gli obiettivi dello studio sono valutare l'effetto sulla mortalità associato all'uso della claritromicina come trattamento aggiuntivo nel contesto di cui sopra, nonché fornire informazioni sulla modifica dei diversi biomarcatori durante il trattamento, proporre un meccanismo d'azione di questo trattamento ed eseguire uno studio analisi dei costi.