Benefício da Claritromicina em Pacientes com Infecções Graves Através da Modulação do Sistema Imunológico (INCLASS)

A sepse é uma condição com incidência atualmente crescente, estimada em cerca de 19 casos por 1.000 internações por ano em hospitais universitários nos EUA e tendências semelhantes na Europa. Está associada a uma mortalidade precoce (intra-hospitalar) inaceitavelmente alta de 40-50%. As diretrizes atuais promovem as melhores práticas de reconhecimento e manejo precoces com administração oportuna de antibióticos, fluidos, vasopressores e identificação/controle precoce da fonte de infecção. No entanto, apesar da adesão a protocolos mais intensivos e dispendiosos de terapia precoce dirigida por objetivos, não se consegue uma diminuição adicional na mortalidade. Abordagens sindrômicas na sepse e terapias direcionadas à modulação imune estão sob avaliação e as falhas podem ser parcialmente devidas à compreensão incompleta dos mecanismos fisiopatológicos subjacentes e das fases imunológicas (pró e anti-inflamatória) da sepse.

Os macrólidos, como a claritromicina ou a azitromicina, demonstraram ser benéficos na redução das exacerbações da Doença Pulmonar Obstrutiva Crónica (OR 0,55; Intervalos de confiança de 95% [IC] 0,39-0,77; p<0,001) em parte por propriedades anti-inflamatórias. Além disso, quando adicionada a um regime de beta-lactâmicos em pneumonia adquirida na comunidade, a terapia com macrolídeos foi associada a risco de mortalidade reduzido (OR 0,67; IC 95% 0,61-0,73; p<0,001) em uma metanálise recente de estudos observacionais incluindo 42.942 pacientes. Um efeito imunomodulador dos macrolídeos, além de sua ação antimicrobiana, pode explicar esses achados.

A claritromicina como tratamento adjuvante à terapia antibiótica padrão foi usada por nosso grupo em dois ensaios clínicos randomizados controlados (ECRs) multicêntricos e de grande escala conduzidos na Grécia após a aprovação das autoridades reguladoras gregas. O primeiro RCT estudou 200 pacientes com sepse devido à Pneumonia Associada à Ventilação (PAV) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Os patógenos identificados incluíam principalmente bactérias gram-negativas, ou seja, Acinetobacter baumannii e Pseudomonas aeruginosa que não pertencem ao espectro antimicrobiano usual dos macrólidos. Embora a mortalidade em 28 dias em ambos os braços tenha sido semelhante, os pacientes designados para o braço da claritromicina apresentaram desmame mais precoce da ventilação mecânica e resolução mais rápida da PAV, em comparação com o braço do placebo. No subgrupo de pacientes com choque séptico e síndrome de disfunção de múltiplos órgãos (MODS), a probabilidade de morte relacionada à sepse foi significativamente menor (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Eventos adversos graves (SAEs) ocorreram em 3 (3%) pacientes tratados com claritromicina, sem ligação causal clara com o medicamento do estudo em 2 de 3 casos. Além disso, os custos de hospitalização associados ao uso de claritromicina foram significativamente reduzidos (em 7.000 euros/paciente) em comparação com o braço placebo.

O segundo RCT multicêntrico comparou a eficácia da claritromicina versus placebo adicionado à terapia antibiótica padrão em pacientes com sepse gram-negativa causada por pielonefrite aguda, infecções intra-abdominais e bacteremia gram-negativa primária; 600 pacientes foram incluídos (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). A mortalidade geral em 28 dias em ambos os braços não diferiu, mas a probabilidade de morte por choque séptico e MODS mostrou-se mais uma vez menor no grupo tratado com claritromicina (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Curiosamente, o benefício de sobrevivência da claritromicina foi ainda maior naqueles pacientes que sofrem de síndrome do desconforto respiratório do adulto (SDRA). EAGs foram descritos em 2 (0,7%) pacientes tratados com claritromicina, enquanto seu uso foi associado a uma economia média de 1.000 euros/paciente hospitalizado.

Os efeitos imunomoduladores da claritromicina na sepse ainda não estão elucidados. A análise dos monócitos circulantes e das citocinas circulantes dos pacientes participantes do primeiro RCT mostrou que o tratamento com claritromicina foi associado a um declínio na relação Interleucina-10 (IL-10)/Fator de Necrose Tumoral-α (TNF-α), maior apoptose de monócitos, capacidade aumentada de apresentação de antígeno de monócitos, bem como capacidade melhorada de monócitos para produção de citocinas sugerindo um efeito consistente com a reversão da imunossupressão induzida por sepse. Esses achados, em conjunto com as evidências geradas a partir de experimentos in vitro e em animais, sugerem a modulação da resposta imune como mecanismo de ação da claritromicina.

Em ambos os ECRs, a claritromicina foi administrada por via intravenosa na dose de 1g em infusão intravenosa contínua de uma hora por três ou quatro dias. A droga foi segura, bem tolerada e custo-efetiva. No entanto, o benefício do tratamento em ambos os RCTs foi demonstrado apenas após a análise de subgrupo do subgrupo de pacientes com disfunção respiratória e não quando a análise incluiu toda a população do estudo. Como consequência, a fim de consolidar o benefício da claritromicina entre pacientes com sepse e disfunção respiratória, o estudo INCLASS é um RCT projetado para atingir uma população de pacientes com sepse e disfunção respiratória. Também visa uma população com infecções provavelmente causadas por bactérias Gram-negativas que não pertencem ao espectro antimicrobiano da claritromicina. Os objetivos do estudo são avaliar o efeito na mortalidade associada ao uso de claritromicina como tratamento adjuvante no cenário acima, bem como fornecer informações sobre a modificação de diferentes biomarcadores durante o tratamento, propor um mecanismo de ação desse tratamento e realizar uma análise de custos.