Beneficio de la claritromicina en pacientes con infecciones graves a través de la modulación del sistema inmunológico (INCLASS)

La sepsis es una afección con una incidencia en aumento, estimada en alrededor de 19 casos por cada 1000 hospitalizaciones por año en hospitales académicos de EE. UU. y tendencias similares en Europa. Se asocia con una mortalidad temprana (hospitalaria) inaceptablemente alta del 40-50%. Las pautas actuales promueven las mejores prácticas mediante el reconocimiento y manejo tempranos con la administración oportuna de antibióticos, fluidos, vasopresores e identificación/control tempranos de la fuente de infección. Sin embargo, a pesar de la adherencia a protocolos más intensivos y costosos de terapia temprana dirigida a objetivos, no se logra una mayor disminución de la mortalidad. Los enfoques sindrómicos sobre la sepsis y las terapias dirigidas a la modulación inmunitaria están en evaluación y los fracasos pueden deberse en parte a una comprensión incompleta de los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y las fases inmunológicas (pro y antiinflamatorias) de la sepsis.

Se ha demostrado que los macrólidos, como la claritromicina o la azitromicina, son beneficiosos para reducir las exacerbaciones de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (OR 0,55; intervalos de confianza del 95 % [IC] 0,39-0,77; p<0,001) en parte por sus propiedades antiinflamatorias. Además, cuando se agregó a un régimen de betalactámicos en la neumonía adquirida en la comunidad, la terapia con macrólidos se asoció con un riesgo reducido de mortalidad (OR 0,67; IC del 95%: 0,61-0,73; p<0,001) en un metaanálisis reciente de estudios observacionales que incluyeron 42942 pacientes. Un efecto inmunomodulador de los macrólidos, más allá de su acción antimicrobiana, puede explicar estos hallazgos.

Nuestro grupo ha utilizado claritromicina como tratamiento complementario a la terapia antibiótica estándar en dos ensayos controlados aleatorios (ECA) multicéntricos previos a gran escala realizados en Grecia después de la aprobación de las autoridades reguladoras griegas. El primer ECA estudió a 200 pacientes con sepsis debida a neumonía asociada al ventilador (VAP) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Los patógenos identificados incluyeron principalmente bacterias gramnegativas, es decir, Acinetobacter baumannii y Pseudomonas aeruginosa que no pertenecen al espectro antimicrobiano habitual de los macrólidos. Aunque la mortalidad a los 28 días en ambos brazos fue similar, los pacientes asignados al brazo de claritromicina experimentaron una desconexión más temprana de la ventilación mecánica y una resolución más rápida de la VAP, en comparación con el brazo de placebo. En el subgrupo de pacientes con shock séptico y síndrome de disfunción multiorgánica (MODS), la probabilidad de muerte relacionada con la sepsis fue significativamente menor (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Se produjeron eventos adversos graves (AAG) en 3 (3 %) pacientes tratados con claritromicina, sin un vínculo causal claro con el fármaco del estudio en 2 de 3 casos. Además, los costes de hospitalización asociados al uso de claritromicina se redujeron significativamente (en 7000 euros/paciente) en comparación con el grupo de placebo.

El segundo ECA multicéntrico comparó la eficacia de la claritromicina versus el placebo agregado a la terapia antibiótica estándar en pacientes con sepsis por gramnegativos causada por pielonefritis aguda, infecciones intraabdominales y bacteriemia primaria por gramnegativos; Se incluyeron 600 pacientes (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). La mortalidad global a los 28 días en ambos brazos no difirió, pero la probabilidad de muerte por shock séptico y MODS se mostró una vez más inferior en el grupo tratado con claritromicina (OR 3,58 frente a 6,21; p = 0,036). Curiosamente, el beneficio de supervivencia de la claritromicina fue aún mayor en aquellos pacientes que padecían el síndrome de dificultad respiratoria del adulto (SDRA). Se describieron EAG en 2 (0,7%) pacientes tratados con claritromicina, asociándose su uso a un ahorro de una mediana de 1.000 euros/paciente hospitalizado.

Los efectos inmunomoduladores de la claritromicina en la sepsis aún no se han dilucidado. El análisis de los monocitos circulantes y de las citocinas circulantes de los pacientes que participaron en el primer ECA mostró que el tratamiento con claritromicina se asoció con una disminución de la relación Interleucina-10 (IL-10)/Factor de necrosis tumoral-α (TNF-α), mayor apoptosis de monocitos, capacidad mejorada de presentación de antígenos de los monocitos, así como capacidad mejorada de los monocitos para la producción de citoquinas, lo que sugiere un efecto consistente con la reversión de la inmunosupresión inducida por sepsis. Estos hallazgos, junto con la evidencia generada a partir de experimentos in vitro y con animales, sugieren la modulación de la respuesta inmunitaria como mecanismo de acción de la claritromicina.

En ambos ECA, la claritromicina se administró por vía intravenosa a una dosis de 1 g como infusión intravenosa continua de una hora durante tres o cuatro días. El fármaco fue seguro, bien tolerado y rentable. Sin embargo, el beneficio del tratamiento en ambos ECA se mostró solo después del análisis de subgrupos del subgrupo de pacientes con disfunción respiratoria y no cuando el análisis abarcó a toda la población del estudio. En consecuencia, con el fin de consolidar el beneficio de la claritromicina entre los pacientes con sepsis y disfunción respiratoria, el estudio INCLASS es un ECA diseñado para dirigirse a una población de pacientes con sepsis y disfunción respiratoria. También se dirige a una población con infecciones probablemente causadas por bacterias Gram-negativas que no pertenecen al espectro antimicrobiano de la claritromicina. Los objetivos del estudio son evaluar el efecto sobre la mortalidad asociado con el uso de claritromicina como tratamiento adyuvante en el entorno anterior, así como proporcionar información sobre la modificación de diferentes biomarcadores durante el tratamiento, proponer un mecanismo de acción de este tratamiento y realizar un análisis de costos.