Fördelar med klaritromycin hos patienter med svåra infektioner genom modulering av immunsystemet (INCLASS)

Sepsis är ett tillstånd med faktiskt stigande incidens, uppskattningsvis cirka 19 fall per 1000 sjukhusinläggningar per år på akademiska sjukhus i USA och liknande trender i Europa. Det är förknippat med oacceptabelt hög tidig dödlighet (på sjukhus) på 40-50 %. Nuvarande riktlinjer främjar bästa praxis genom tidig erkännande och hantering med snabb administrering av antibiotika, vätskor, vasopressorer och tidig identifiering/kontroll av infektionskällan. Men trots att man följer mer intensiva och kostsamma protokoll för tidig målinriktad terapi, uppnås ingen ytterligare minskning av dödligheten. Syndromiska metoder för sepsis och terapier inriktade på immunmodulering är under utvärdering och misslyckanden kan delvis bero på ofullständig förståelse av underliggande patofysiologiska mekanismer och immunologiska faser (pro och antiinflammatoriska) av sepsis.

Makrolider, såsom klaritromycin eller azitromycin, har visat sig vara fördelaktiga för att minska exacerbationer av kronisk obstruktiv lungsjukdom (OR 0,55; 95 % konfidensintervall [CI] 0,39-0,77; p<0,001) delvis genom antiinflammatoriska egenskaper. Dessutom var makrolidbehandling associerad med minskad dödlighetsrisk (OR 0,67; 95 % CI 0,61-0,73; p<0,001) i en färsk metaanalys av observationsstudier inklusive 42942 patienter. En immunmodulerande effekt av makrolider, utöver deras antimikrobiella verkan, kan förklara dessa fynd.

Klaritromycin som tilläggsbehandling till standard antibiotikabehandling har använts av vår grupp i två tidigare storskaliga multicenter randomiserade kontrollerade studier (RCT) utförda i Grekland efter godkännande från de grekiska tillsynsmyndigheterna. Den första RCT studerade 200 patienter med sepsis på grund av Ventilator Associated Pneumonia (VAP) ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Identifierade patogener omfattade främst gramnegativa bakterier d.v.s. Acinetobacter baumannii och Pseudomonas aeruginosa som inte tillhör det vanliga antimikrobiella spektrumet av makrolider. Även om 28-dagars mortalitet i båda armarna var likartad, upplevde patienter som tilldelats klaritromycinarmen tidigare avvänjning från mekanisk ventilation och snabbare upplösning av VAP, jämfört med placeboarmen. I subgruppen av patienter med septisk chock och multipelt organdysfunktionssyndrom (MODS) var sannolikheten för sepsisrelaterad död signifikant lägre (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Allvarliga biverkningar (SAE) inträffade hos 3 (3 %) klaritromycinbehandlade patienter, utan något tydligt orsakssamband med studieläkemedlet i 2 av 3 fall. Dessutom minskade sjukhusvårdskostnaderna förknippade med klaritromycinanvändning signifikant (med 7 000 euro/patient) jämfört med placeboarmen.

Den andra multicenter-RCT jämförde effekten av klaritromycin jämfört med placebo som lagts till standard antibiotikabehandling hos patienter med gramnegativ sepsis orsakad av akut pyelonefrit, intraabdominala infektioner och primär gramnegativ bakteriemi; 600 patienter inkluderades (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Den totala dödligheten efter 28 dagar i båda armarna skiljde sig inte åt, men sannolikheten för död på grund av septisk chock och MODS visades ännu en gång lägre i den klaritromycinbehandlade gruppen (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Intressant nog var överlevnadsvinsten från klaritromycin ännu större hos de patienter som led av andnödssyndrom hos vuxna (ARDS). SAE beskrevs hos 2 (0,7 %) patienter som behandlades med klaritromycin, medan användningen var förknippad med en besparing på en median på 1 000 euro/inlagd patient.

Immunmodulerande effekter av klaritromycin vid sepsis är ännu inte klarlagda. Analysen av cirkulerande monocyter och av cirkulerande cytokiner från patienter som deltog i den första RCT visade att behandling med klaritromycin var associerad med en minskning av förhållandet Interleukin-10 (IL-10)/tumörnekrosfaktor-α (TNF-α), större apoptos av monocyter, förbättrad antigenpresentationskapacitet hos monocyter, såväl som förbättrad kapacitet hos monocyter för cytokinproduktion, vilket tyder på en effekt som överensstämmer med reversering av sepsisinducerad immunsuppression. Dessa fynd i samband med bevis genererade från in vitro- och djurexperiment tyder på modulering av immunsvaret som verkningsmekanismen för klaritromycin.

I båda RCT administrerades klaritromycin intravenöst i en dos på 1 g som kontinuerlig entimmes intravenös infusion under tre eller fyra dagar. Läkemedlet var säkert, vältolererat och kostnadseffektivt. Nyttan av behandling i båda RCT visades dock endast efter subgruppsanalys av subgruppen av patienter med respiratorisk dysfunktion och inte när analys omfattade hela studiepopulationen. Som en konsekvens, för att konsolidera fördelarna med klaritromycin bland patienter med sepsis och andningsdysfunktion, är INCLASS-studien en RCT utformad för att rikta in sig på en patientpopulation med sepsis och respiratorisk dysfunktion. Den riktar sig också till en population med infektioner som sannolikt orsakas av gramnegativa bakterier som inte tillhör det antimikrobiella spektrumet av klaritromycin. Syftet med studien är att bedöma effekten på dödligheten associerad med användning av klaritromycin som tilläggsbehandling i ovanstående miljö, samt att ge insikt om olika biomarkörers modifiering under behandlingen, att föreslå en verkningsmekanism för denna behandling och att utföra en kostnadsanalys.