Korzyści ze stosowania klarytromycyny u pacjentów z ciężkimi zakażeniami poprzez modulację układu odpornościowego (INCLASS)

Sepsa jest chorobą o aktualnie rosnącej częstości występowania, szacowanej na około 19 przypadków na 1000 hospitalizacji rocznie w szpitalach akademickich w USA i podobnych tendencjach w Europie. Wiąże się z niedopuszczalnie wysoką śmiertelnością wczesną (wewnątrzszpitalną) wynoszącą 40-50%. Aktualne wytyczne promują najlepsze praktyki poprzez wczesne rozpoznawanie i leczenie poprzez terminowe podawanie antybiotyków, płynów, środków wazopresyjnych oraz wczesną identyfikację/kontrolę źródła zakażenia. Jednak pomimo przestrzegania bardziej intensywnych i kosztownych protokołów wczesnej terapii ukierunkowanej na cel, nie osiąga się dalszego zmniejszenia śmiertelności. Podejścia syndromiczne do sepsy i terapie ukierunkowane na modulację immunologiczną są w trakcie oceny, a niepowodzenia mogą częściowo wynikać z niepełnego zrozumienia podstawowych mechanizmów patofizjologicznych i faz immunologicznych (pro i przeciwzapalnych) sepsy.

Makrolidy, takie jak klarytromycyna lub azytromycyna, okazały się korzystne w zmniejszaniu zaostrzeń przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (OR 0,55; 95% przedział ufności [CI] 0,39-0,77; p<0,001) częściowo dzięki właściwościom przeciwzapalnym. Poza tym, po dodaniu do schematu beta-laktamowego w pozaszpitalnym zapaleniu płuc, terapia makrolidami wiązała się ze zmniejszonym ryzykiem śmiertelności (OR 0,67; 95% CI 0,61-0,73; p<0,001) w niedawnej metaanalizie badań obserwacyjnych obejmujących 42942 pacjentów. Immunomodulacyjne działanie makrolidów, poza ich działaniem przeciwdrobnoustrojowym, może wyjaśniać te odkrycia.

Klarytromycyna jako leczenie wspomagające standardową antybiotykoterapię była stosowana przez naszą grupę w dwóch poprzednich wieloośrodkowych badaniach z randomizacją (RCT) na dużą skalę przeprowadzonych w Grecji po zatwierdzeniu przez greckie organy regulacyjne. W pierwszym RCT zbadano 200 pacjentów z posocznicą spowodowaną respiratorowym zapaleniem płuc (VAP) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Zidentyfikowane patogeny obejmowały głównie bakterie Gram-ujemne tj. Acinetobacter baumannii i Pseudomonas aeruginosa, które nie należą do typowego przeciwbakteryjnego spektrum makrolidów. Chociaż 28-dniowa śmiertelność w obu ramionach była podobna, u pacjentów przydzielonych do ramienia z klarytromycyną wystąpiło wcześniejsze odstawienie od wentylacji mechanicznej i szybsze ustąpienie VAP w porównaniu z ramieniem placebo. W podgrupie pacjentów ze wstrząsem septycznym i zespołem dysfunkcji wielonarządowej (MODS) prawdopodobieństwo zgonu z powodu sepsy było istotnie mniejsze (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) wystąpiły u 3 (3%) pacjentów leczonych klarytromycyną, bez wyraźnego związku przyczynowego z badanym lekiem w 2 z 3 przypadków. Ponadto koszty hospitalizacji związane ze stosowaniem klarytromycyny były znacząco obniżone (o 7000 euro/pacjenta) w porównaniu z grupą placebo.

Drugi wieloośrodkowy RCT porównywał skuteczność klarytromycyny z placebo dodanym do standardowej antybiotykoterapii u pacjentów z posocznicą Gram-ujemną spowodowaną ostrym odmiedniczkowym zapaleniem nerek, zakażeniami w obrębie jamy brzusznej i pierwotną bakteriemią Gram-ujemną; Uwzględniono 600 pacjentów (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Całkowita śmiertelność po 28 dniach w obu grupach nie różniła się, ale prawdopodobieństwo zgonu z powodu wstrząsu septycznego i MODS było ponownie niższe w grupie leczonej klarytromycyną (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Co ciekawe, korzyść w zakresie przeżycia po zastosowaniu klarytromycyny była jeszcze większa u pacjentów cierpiących na zespół niewydolności oddechowej dorosłych (ARDS). SAE opisano u 2 (0,7%) pacjentów leczonych klarytromycyną, a jej stosowanie wiązało się z oszczędnością mediany 1000 euro/hospitalizowanego pacjenta.

Immunomodulacyjne działanie klarytromycyny w sepsie nie zostało jeszcze wyjaśnione. Analiza krążących monocytów i krążących cytokin pacjentów uczestniczących w pierwszym RCT wykazała, że ​​leczenie klarytromycyną wiązało się ze zmniejszeniem stosunku interleukiny-10 (IL-10)/czynnika martwicy nowotworów-α (TNF-α), większą apoptozą monocytów, zwiększona zdolność monocytów do prezentacji antygenu, jak również zwiększona zdolność monocytów do produkcji cytokin, co sugeruje efekt zgodny z odwróceniem immunosupresji wywołanej przez sepsę. Odkrycia te w połączeniu z dowodami pochodzącymi z doświadczeń in vitro i na zwierzętach sugerują modulację odpowiedzi immunologicznej jako mechanizm działania klarytromycyny.

W obu RCT klarytromycynę podawano dożylnie w dawce 1 g w ciągłym jednogodzinnym wlewie dożylnym przez trzy lub cztery dni. Lek był bezpieczny, dobrze tolerowany i opłacalny. Jednak korzyści z leczenia w obu RCT wykazano dopiero po analizie podgrupy pacjentów z dysfunkcją układu oddechowego, a nie wtedy, gdy analiza obejmowała całą badaną populację. W związku z tym, aby skonsolidować korzyści płynące ze stosowania klarytromycyny wśród pacjentów z posocznicą i zaburzeniami oddychania, badanie INCLASS jest RCT zaprojektowanym z myślą o populacji pacjentów z posocznicą i zaburzeniami oddychania. Jest również skierowany do populacji z zakażeniami, które mogą być spowodowane przez bakterie Gram-ujemne, które nie należą do przeciwbakteryjnego spektrum klarytromycyny. Celem badania jest ocena wpływu na śmiertelność stosowania klarytromycyny jako leczenia wspomagającego w powyższym układzie, a także uzyskanie wglądu w modyfikację różnych biomarkerów w trakcie leczenia, zaproponowanie mechanizmu działania tego leczenia oraz wykonanie Analiza kosztów.