Voordeel van claritromycine bij patiënten met ernstige infecties door modulatie van het immuunsysteem (INCLASS)

Sepsis is een aandoening met een stijgende incidentie, geschat op ongeveer 19 gevallen per 1000 ziekenhuisopnames per jaar in academische ziekenhuizen in de VS en vergelijkbare trends in Europa. Het gaat gepaard met een onaanvaardbaar hoge vroege mortaliteit (in het ziekenhuis) van 40-50%. De huidige richtlijnen bevorderen de beste praktijken door vroege herkenning en behandeling met tijdige toediening van antibiotica, vloeistoffen, vasopressoren en vroege identificatie/beheersing van de infectiebron. Ondanks het vasthouden aan intensievere en duurdere protocollen van vroege doelgerichte therapie, wordt echter geen verdere afname van de mortaliteit bereikt. Syndromale benaderingen van sepsis en therapieën gericht op immuunmodulatie worden momenteel geëvalueerd en mislukkingen kunnen deels te wijten zijn aan een onvolledig begrip van de onderliggende pathofysiologische mechanismen en immunologische fasen (pro- en anti-inflammatoire) van sepsis.

Van macroliden, zoals claritromycine of azitromycine, is aangetoond dat ze gunstig zijn bij het verminderen van exacerbaties van chronische obstructieve longziekte (OR 0,55; 95% betrouwbaarheidsintervallen [BI] 0,39-0,77; p<0,001) deels door ontstekingsremmende eigenschappen. Bovendien werd behandeling met macroliden, wanneer toegevoegd aan een bètalactambehandeling bij buiten het ziekenhuis opgelopen pneumonie, geassocieerd met een verminderd sterfterisico (OR 0,67; 95% BI 0,61-0,73; p<0,001) in een recente meta-analyse van observationele studies met 42942 patiënten. Een immunomodulerend effect van macroliden naast hun antimicrobiële werking kan deze bevindingen verklaren.

Claritromycine als aanvullende behandeling bij standaard antibiotische therapie is door onze groep gebruikt in twee eerdere grootschalige multi-center gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT's) die in Griekenland werden uitgevoerd na goedkeuring van de Griekse regelgevende instanties. De eerste RCT bestudeerde 200 patiënten met sepsis als gevolg van Ventilator Associated Pneumonia (VAP) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Geïdentificeerde pathogenen omvatten voornamelijk gramnegatieve bacteriën, d.w.z. Acinetobacter baumannii en Pseudomonas aeruginosa die niet behoren tot het gebruikelijke antimicrobiële spectrum van macroliden. Hoewel de mortaliteit na 28 dagen in beide armen vergelijkbaar was, ervoeren patiënten die waren toegewezen aan de claritromycine-arm eerder ontwenning van mechanische beademing en een snellere verdwijning van VAP, in vergelijking met de placebo-arm. In de subgroep van patiënten met septische shock en het meervoudig orgaandysfunctiesyndroom (MODS) was de kans op overlijden door sepsis significant lager (OR 3,78 versus 19; p = 0,043). Ernstige bijwerkingen (SAE's) traden op bij 3 (3%) met claritromycine behandelde patiënten, zonder duidelijk oorzakelijk verband met het onderzoeksgeneesmiddel in 2 van de 3 gevallen. Bovendien waren de ziekenhuisopnamekosten die gepaard gaan met het gebruik van claritromycine significant lager (met 7000 euro/patiënt) in vergelijking met de placebo-arm.

De tweede multicenter RCT vergeleek de werkzaamheid van claritromycine versus placebo toegevoegd aan standaard antibiotische therapie bij patiënten met gramnegatieve sepsis veroorzaakt door acute pyelonefritis, intra-abdominale infecties en primaire gramnegatieve bacteriëmie; Er werden 600 patiënten geïncludeerd (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). De totale mortaliteit na 28 dagen was in beide armen niet verschillend, maar de kans op overlijden als gevolg van septische shock en MODS was wederom lager in de met claritromycine behandelde groep (OR 3,58 versus 6,21; p = 0,036). Interessant genoeg was het overlevingsvoordeel van claritromycine nog groter bij patiënten die leden aan het adult respiratory distress syndrome (ARDS). SAE's werden beschreven bij 2 (0,7%) patiënten die werden behandeld met claritromycine, terwijl het gebruik ervan gepaard ging met een besparing van gemiddeld 1000 euro/gehospitaliseerde patiënt.

De immunomodulerende effecten van claritromycine bij sepsis zijn nog niet opgehelderd. De analyse van circulerende monocyten en circulerende cytokines van patiënten die deelnamen aan de eerste RCT toonde aan dat behandeling met claritromycine gepaard ging met een afname van de verhouding interleukine-10 (IL-10)/tumornecrosefactor-α (TNF-α), grotere apoptose van monocyten, verbeterde antigeenpresentatiecapaciteit van monocyten, evenals verbeterde capaciteit van monocyten voor cytokineproductie, hetgeen een effect suggereert dat consistent is met omkering van sepsis-geïnduceerde immunosuppressie. Deze bevindingen, in combinatie met bewijs uit in vitro- en dierexperimenten, suggereren modulatie van de immuunrespons als het werkingsmechanisme van claritromycine.

In beide RCT's werd claritromycine intraveneus toegediend in een dosis van 1 g als continue intraveneuze infusie van een uur gedurende drie of vier dagen. Het medicijn was veilig, goed verdragen en kosteneffectief. Het voordeel van behandeling in beide RCT's werd echter alleen aangetoond na subgroepanalyse van de subgroep van patiënten met ademhalingsdisfunctie en niet wanneer de analyse de gehele onderzoekspopulatie omvatte. Om het voordeel van claritromycine bij patiënten met sepsis en ademhalingsstoornissen te consolideren, is de INCLASS-studie een RCT die is ontworpen om zich te richten op een patiëntenpopulatie met sepsis en ademhalingsstoornissen. Het richt zich ook op een populatie met infecties die waarschijnlijk worden veroorzaakt door gramnegatieve bacteriën die niet behoren tot het antimicrobiële spectrum van claritromycine. Het doel van de studie is om het effect op de mortaliteit geassocieerd met het gebruik van claritromycine als aanvullende behandeling in de bovenstaande setting te beoordelen, evenals om inzicht te verschaffen in de verschillende veranderingen van biomarkers tijdens de behandeling, om een ​​werkingsmechanisme van deze behandeling voor te stellen en om een kostenanalyse.