Přínos klarithromycinu u pacientů s těžkými infekcemi prostřednictvím modulace imunitního systému (INCLASS)

Sepse je stav se skutečně rostoucí incidencí, odhadem kolem 19 případů na 1000 hospitalizací za rok v akademických nemocnicích v USA a podobné trendy v Evropě. Je spojena s nepřijatelně vysokou časnou (nemocniční) mortalitou ve výši 40–50 %. Současné pokyny podporují osvědčené postupy včasným rozpoznáním a léčbou pomocí včasného podávání antibiotik, tekutin, vazopresorů a včasné identifikace/kontroly zdroje infekce. Přes dodržování intenzivnějších a nákladnějších protokolů časné cílené terapie však již nedochází k dalšímu poklesu mortality. Syndromové přístupy k sepsi a terapie zaměřené na imunitní modulaci jsou ve fázi hodnocení a selhání mohou být částečně způsobena neúplným pochopením základních patofyziologických mechanismů a imunologických fází (pro a protizánětlivé) sepse.

Makrolidy, jako je klarithromycin nebo azithromycin, se ukázaly jako prospěšné při snižování exacerbací chronické obstrukční plicní nemoci (OR 0,55; 95% intervaly spolehlivosti [CI] 0,39-0,77; p<0,001) částečně díky protizánětlivým vlastnostem. Kromě toho, když byla makrolidová terapie přidána k beta-laktamovému režimu u komunitní pneumonie, byla spojena se sníženým rizikem mortality (OR 0,67; 95% CI 0,61-0,73; p<0,001) v nedávné metaanalýze observačních studií zahrnujících 42 942 pacientů. Tyto nálezy může vysvětlit imunomodulační účinek makrolidů kromě jejich antimikrobiálního účinku.

Klaritromycin jako doplňkovou léčbu ke standardní antibiotické léčbě použila naše skupina ve dvou předchozích rozsáhlých multicentrických randomizovaných kontrolovaných studiích (RCT) provedených v Řecku po schválení řeckými regulačními úřady. První randomizovaná kontrolovaná studie zkoumala 200 pacientů se sepsí způsobenou pneumónií spojenou s ventilátorem (VAP) ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Mezi identifikované patogeny patřily především gramnegativní bakterie, tj. Acinetobacter baumannii a Pseudomonas aeruginosa, které nepatří do obvyklého antimikrobiálního spektra makrolidů. Ačkoli 28denní mortalita v obou ramenech byla podobná, pacienti zařazení do ramene s klarithromycinem zaznamenali dřívější odvykání od mechanické ventilace a rychlejší ústup VAP ve srovnání s ramenem s placebem. V podskupině pacientů se septickým šokem a syndromem multiorgánové dysfunkce (MODS) byla pravděpodobnost úmrtí souvisejícího se sepsí významně nižší (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Závažné nežádoucí příhody (SAE) se vyskytly u 3 (3 %) pacientů léčených klarithromycinem, bez jasné příčinné souvislosti se studovaným lékem ve 2 ze 3 případů. Kromě toho se významně snížily náklady na hospitalizaci spojené s užíváním klarithromycinu (o 7 000 EUR/pacienta) ve srovnání s ramenem s placebem.

Druhá multicentrická RCT porovnávala účinnost klarithromycinu oproti placebu přidanému ke standardní antibiotické léčbě u pacientů s gramnegativní sepsí způsobenou akutní pyelonefritidou, intraabdominálními infekcemi a primární gramnegativní bakteriémií; Bylo zahrnuto 600 pacientů (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Celková mortalita po 28 dnech se v obou ramenech nelišila, ale pravděpodobnost úmrtí v důsledku septického šoku a MODS byla ve skupině léčené klarithromycinem ještě jednou nižší (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Je zajímavé, že přínos klarithromycinu v přežití byl ještě větší u pacientů trpících syndromem dechové tísně dospělých (ARDS). SAE byly popsány u 2 (0,7 %) pacientů léčených klarithromycinem, přičemž jeho použití bylo spojeno s úsporou mediánu 1000 eur/hospitalizovaný pacient.

Imunomodulační účinky klarithromycinu u sepse nejsou dosud objasněny. Analýza cirkulujících monocytů a cirkulujících cytokinů pacientů účastnících se první RCT ukázala, že léčba klarithromycinem byla spojena s poklesem poměru interleukin-10 (IL-10)/tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α), vyšší apoptózou monocytů, zvýšená schopnost monocytů prezentovat antigen, stejně jako zlepšená kapacita monocytů pro produkci cytokinů, což naznačuje účinek konzistentní se zvratem imunosuprese vyvolané sepsí. Tato zjištění ve spojení s důkazy získanými z experimentů in vitro a na zvířatech naznačují modulaci imunitní odpovědi jako mechanismu účinku klarithromycinu.

V obou RCT byl klarithromycin podáván intravenózně v dávce 1 g jako kontinuální jednohodinová intravenózní infuze po dobu tří nebo čtyř dnů. Lék byl bezpečný, dobře tolerovaný a nákladově efektivní. Přínos z léčby v obou RCT byl však prokázán pouze po analýze podskupin podskupiny pacientů s respirační dysfunkcí, a nikoli v případě, že analýza zahrnovala celou studovanou populaci. V důsledku toho, aby se upevnil přínos klarithromycinu u pacientů se sepsí a respirační dysfunkcí, je studie INCLASS RCT navržená tak, aby se zaměřila na populaci pacientů se sepsí a respirační dysfunkcí. Zaměřuje se také na populaci s infekcemi pravděpodobně způsobenými gramnegativními bakteriemi, které nepatří do antimikrobiálního spektra klarithromycinu. Cílem studie je posoudit vliv na mortalitu spojenou s použitím klarithromycinu jako doplňkové léčby ve výše uvedených podmínkách a také poskytnout náhled na různé modifikace biomarkerů během léčby, navrhnout mechanismus účinku této léčby a provést analýza nákladů.