면역 체계의 조절을 통한 중증 감염 환자의 Clarithromycin의 이점 (INCLASS)

패혈증은 실제로 발생률이 증가하는 질환으로, 미국의 대학 병원에서 연간 1000명의 입원당 약 19건으로 추정되며 유럽에서도 비슷한 추세입니다. 이는 40-50%의 허용할 수 없을 정도로 높은 초기(병원 내) 사망률과 관련이 있습니다. 현재 지침은 시기 적절한 항생제 투여, 수액, 승압제 및 감염원의 조기 식별/제어를 통해 조기 인식 및 관리를 통해 모범 사례를 촉진합니다. 그러나 초기 목표 지향적 치료의 보다 집중적이고 비용이 많이 드는 프로토콜을 준수함에도 불구하고 사망률이 더 이상 감소하지 않습니다. 면역 조절을 목표로 하는 패혈증 및 치료법에 대한 신드롬적 접근법이 평가 중이며 패혈증의 근본적인 병태생리학적 기전 및 면역학적 단계(전염증 및 항염증)에 대한 불완전한 이해가 실패의 원인 중 일부일 수 있습니다.

clarithromycin 또는 azithromycin과 같은 Macrolides는 만성 폐쇄성 폐질환 악화를 줄이는 데 유익한 것으로 나타났습니다(OR 0.55; 95% 신뢰 구간[CI] 0.39-0.77; p<0.001) 부분적으로 항염증 특성을 통해. 또한 지역사회획득 폐렴에서 베타락탐 요법에 마크로라이드 요법을 추가하면 사망률 감소와 관련이 있었다(OR 0.67; 95% CI 0.61-0.73; p<0.001) 42942명의 환자를 포함한 관찰 연구의 최근 메타 분석. 항균 작용을 넘어서는 마크로라이드의 면역 조절 효과가 이러한 결과를 설명할 수 있습니다.

Clarithromycin은 표준 항생제 요법의 보조 치료제로 그리스 규제 당국의 승인을 받은 후 그리스에서 실시된 두 번의 대규모 다기관 무작위 통제 시험(RCT)에서 우리 그룹에 의해 사용되었습니다. 첫 번째 RCT는 인공호흡기 관련 폐렴(VAP)으로 인한 패혈증 환자 200명을 연구했습니다( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). 확인된 병원체는 주로 그람음성균 즉, Acinetobacter baumannii와 Pseudomonas aeruginosa는 ​​macrolide의 일반적인 항균 스펙트럼에 속하지 않습니다. 두 치료군에서 28일 사망률은 비슷했지만 클라리스로마이신 치료군에 배정된 환자는 위약 치료군에 비해 기계적 환기에서 더 빨리 이유가 풀렸고 VAP가 더 빨리 해결되었습니다. 패혈성 쇼크 및 다발성 장기 기능 장애 증후군(MODS) 환자의 하위 그룹에서 패혈증 관련 사망 확률은 유의하게 낮았습니다(OR 3.78 대 19; p = 0.043). 중대한 이상반응(SAE)은 클라리스로마이신 치료 환자 3명(3%)에서 발생했으며, 3건 중 2건에서 연구 약물과 명확한 인과관계가 없었습니다. 또한 클래리스로마이신 사용과 관련된 입원 비용은 위약군에 비해 크게 감소했습니다(환자당 7000유로).

두 번째 다기관 RCT는 급성 신우신염, 복강 내 감염 및 원발성 그람 음성 세균혈증으로 인한 그람 음성 패혈증 환자에서 표준 항생제 요법에 추가된 클래리스로마이신과 위약의 효능을 비교했습니다. 600명의 환자가 포함되었습니다(www.clinicaltrials.gov NCT01223690). 양군에서 28일째의 전체 사망률은 다르지 않았지만, 패혈성 쇼크 및 MODS로 인한 사망 확률은 클라리스로마이신 치료군에서 한 번 더 낮은 것으로 나타났습니다(OR 3.58 대 6.21; p = 0.036). 흥미롭게도 성인 호흡 곤란 증후군(ARDS)을 앓고 있는 환자에서 클래리스로마이신의 생존 이점이 훨씬 더 컸습니다. SAE는 클래리트로마이신으로 치료받은 환자 2명(0.7%)에서 설명되었으며, 그 사용은 입원 환자당 중앙값 1000유로를 절약하는 것과 관련이 있었습니다.

패혈증에서 clarithromycin의 면역 조절 효과는 아직 밝혀지지 않았습니다. 첫 번째 RCT에 참여한 환자의 순환 단핵구 및 순환 사이토카인 분석 결과 클래리트로마이신 치료가 인터루킨-10(IL-10)/종양 괴사 인자-α(TNF-α) 비율 감소, 더 큰 세포 사멸과 관련이 있는 것으로 나타났습니다. 단핵구, 단핵구의 향상된 항원 제시 능력 및 사이토카인 생성을 위한 단핵구의 향상된 능력은 패혈증 유발 면역 억제의 역전과 일치하는 효과를 시사합니다. 시험관 내 및 동물 실험에서 생성된 증거와 함께 이러한 발견은 클래리스로마이신의 작용 메커니즘으로서 면역 반응의 조절을 제안합니다.

두 RCT 모두에서 clarithromycin을 1g 용량으로 3~4일 동안 1시간 동안 지속적으로 정맥 내 주입했습니다. 이 약물은 안전하고 내약성이 우수하며 비용 효율적이었습니다. 그러나 두 RCT에서 치료의 이점은 호흡 기능 장애 환자 하위 그룹의 하위 그룹 분석 후에만 나타났으며 분석이 전체 연구 모집단으로 구성된 경우에는 나타나지 않았습니다. 결과적으로 패혈증 및 호흡 기능 장애가 있는 환자들 사이에서 클래리스로마이신의 이점을 통합하기 위해 INCLASS 연구는 패혈증 및 호흡 기능 장애가 있는 환자 집단을 대상으로 설계된 RCT입니다. 또한 클래리트로마이신의 항균 스펙트럼에 속하지 않는 그람 음성 박테리아에 의해 유발될 가능성이 있는 감염이 있는 인구를 대상으로 합니다. 이 연구의 목적은 위의 환경에서 보조 치료로 clarithromycin을 사용하는 것과 관련된 사망률에 대한 영향을 평가하고, 치료 중 다양한 바이오마커 수정에 대한 통찰력을 제공하고, 이 치료의 작용 메커니즘을 제안하고, 다음을 수행하는 것입니다. 비용 분석.