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免疫系の調節による重度の感染症患者におけるクラリスロマイシンの利点 (INCLASS)

2020年12月19日 更新者：Hellenic Institute for the Study of Sepsis

敗血症および呼吸器および多臓器不全症候群の患者における補助治療としての静脈内クラリスロマイシンの有効性に関する二重盲検無作為化プラセボ対照臨床研究

敗血症および多臓器不全症候群 (MODS) に関連する高い死亡率は、特定の介入から利益を得る可能性がある、選択された患者における代替の個別化された治療法を必要としています。 敗血症における潜在的な免疫調節治療としてのマクロライドの役割は有望ですが、不明です。 人工呼吸器関連肺炎またはグラム陰性菌敗血症の患者を対象とした以前の大規模臨床試験のサブグループ分析では、標準的な抗生物質療法にクラリスロマイシンを追加すると、呼吸機能障害および MODS 患者のサブグループに有意な生存利益がもたらされることが示されました。 INCLASS 研究は、クラリスロマイシンの静脈内治療が、これらの疾患に苦しむ患者の 28 日死亡率を低下させる効果を評価することを目的としています。

調査の概要

状態

完了

条件

介入・治療

詳細な説明

敗血症は実際に発生率が上昇している状態であり、米国の学術病院では年間 1000 件の入院につき約 19 件、ヨーロッパでも同様の傾向にあると推定されています。 それは、40～50%という容認できないほど高い初期 (院内) 死亡率と関連しています。 現在のガイドラインは、タイムリーな抗生物質投与、輸液、昇圧剤、および感染源の早期特定/制御による早期認識と管理により、ベストプラクティスを促進しています。 しかし、初期の目標指向療法のより集中的で費用のかかるプロトコルを順守しているにもかかわらず、死亡率のさらなる低下は達成されていません。 敗血症に対する症候性アプローチと免疫調節を標的とする治療法は評価中であり、失敗の一部は、敗血症の根底にある病態生理学的メカニズムと免疫学的段階 (炎症誘発性および抗炎症性) の不完全な理解に起因する可能性があります。

クラリスロマイシンやアジスロマイシンなどのマクロライド系薬剤は、慢性閉塞性肺疾患の増悪を軽減するのに有益であることが示されています (OR 0.55; 95% 信頼区間 [CI] 0.39-0.77; p<0.001) 部分的に抗炎症作用による。 さらに、市中肺炎のベータラクタムレジメンに追加した場合、マクロライド療法は死亡リスクの低下と関連していました (OR 0.67; 95% CI 0.61-0.73; p < 0.001) 42942 人の患者を含む観察研究の最近のメタ分析で。 抗菌作用を超えたマクロライドの免疫調節効果が、これらの発見を説明するかもしれません。

標準的な抗生物質療法の補助療法としてのクラリスロマイシンは、ギリシャの規制当局からの承認後にギリシャで実施された2つの以前の大規模な多施設ランダム化比較試験（RCT）で、私たちのグループによって使用されています。 最初の RCT では、人工呼吸器関連肺炎 (VAP) による敗血症患者 200 人が研究されました ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674)。 同定された病原体には、主にグラム陰性菌が含まれていました。 マクロライドの通常の抗菌スペクトルに属さないアシネトバクター・バウマニと緑膿菌。 両群の 28 日死亡率は同程度でしたが、クラリスロマイシン群に割り当てられた患者は、プラセボ群と比較して人工呼吸器からの離脱が早く、VAP のより迅速な回復を経験しました。 敗血症性ショックおよび多臓器不全症候群 (MODS) の患者のサブグループでは、敗血症関連の死亡の確率が有意に低かった (OR 3.78 vs 19; p = 0.043)。 重篤な有害事象 (SAE) は、クラリスロマイシン治療を受けた 3 例 (3%) の患者で発生し、3 例中 2 例では治験薬との明確な因果関係はありませんでした。 さらに、クラリスロマイシンの使用に関連する入院費は、プラセボ群と比較して大幅に削減されました (7000 ユーロ/患者)。

2 番目の多施設 RCT では、急性腎盂腎炎、腹腔内感染、および原発性グラム陰性菌血症によって引き起こされたグラム陰性敗血症の患者を対象に、クラリスロマイシンと標準的な抗生物質療法に追加されたプラセボの有効性が比較されました。 600 人の患者が含まれていました (www.clinicaltrials.gov NCT01223690)。 両群の 28 日時点での全死亡率に違いはありませんでしたが、敗血症性ショックと MODS による死亡の確率は、クラリスロマイシン治療群でもう一度低いことが示されました (OR 3.58 対 6.21; p = 0.036)。 興味深いことに、クラリスロマイシンによる生存利益は、成人呼吸窮迫症候群 (ARDS) に苦しむ患者でさらに大きかった. SAE は、クラリスロマイシンで治療された 2 人 (0.7%) の患者で報告されましたが、クラリスロマイシンの使用は、入院患者あたり 1000 ユーロの中央値の節約に関連していました。

敗血症におけるクラリスロマイシンの免疫調節効果はまだ解明されていません。 最初のRCTに参加した患者の循環単球および循環サイトカインの分析により、クラリスロマイシンによる治療がインターロイキン-10（IL-10）/腫瘍壊死因子-α（TNF-α）比の低下、より大きなアポトーシスと関連していることが示された単球の抗原提示能力の増強、および単球のサイトカイン産生能力の改善は、敗血症誘発性免疫抑制の逆転と一致する効果を示唆しています。 これらの知見は、in vitro および動物実験から得られた証拠と併せて、クラリスロマイシンの作用機序として免疫応答の調節を示唆しています。

両方の RCT で、クラリスロマイシンは 1 g の用量で 1 時間の連続静脈内注入として 3 日間または 4 日間投与されました。 この薬は安全で、忍容性が高く、費用対効果が高いものでした。 ただし、両方の RCT での治療による利益は、呼吸機能障害患者のサブグループのサブグループ分析後にのみ示され、分析が研究集団全体で構成された場合には示されませんでした。 結果として、敗血症および呼吸機能障害を有する患者におけるクラリスロマイシンの利点を強化するために、INCLASS 研究は、敗血症および呼吸機能障害を有する患者集団を対象とするように設計された RCT です。 また、クラリスロマイシンの抗菌スペクトルに属さないグラム陰性菌によって引き起こされる可能性が高い感染症のある集団も対象としています。 この研究の目的は、上記の設定で補助的治療としてクラリスロマイシンを使用することに関連する死亡率への影響を評価し、治療中のさまざまなバイオマーカーの変更に関する洞察を提供し、この治療の作用機序を提案し、コスト分析。

研究の種類

介入

入学 (実際)

110

段階

  • フェーズ 3

連絡先と場所

このセクションには、調査を実施する担当者の連絡先の詳細と、この調査が実施されている場所に関する情報が記載されています。

研究場所

  • ギリシャ
      • Athens、ギリシャ、12462
        • 4th Department of Internal Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens、ギリシャ、11526
        • Intensive Care Unit, Korgialeneio-Benakeio General Hospital
      • Athens、ギリシャ、11527
        • Intensive Care Unit, Laikon General Hospital
      • Athens、ギリシャ、12462
        • 2nd Department of Intensive Care Medicine, Attikon University Hospital
      • Athens、ギリシャ、15126
        • 2nd Department of Internal Medicine, Sismanogleio General Hospital
      • Thessaloniki、ギリシャ、54 634
        • Intensive Care Unit, Agios Dimitrios General Hospital
      • Thessaloniki、ギリシャ、546 35
        • Intensive Care Unit, G. Gennimatas General Hospital
      • Thessaloniki、ギリシャ、546 39
        • Intensive Care Unit, Theageneio Oncological Hospital
      • Thessaloniki、ギリシャ、546 42
        • Intensive Care Unit, Ippokrateion General Hospital
  • ベルギー
      • Brussels、ベルギー、1000
        • Intensive Care Unit, Saint-Pierre University Hospital
      • Brussels、ベルギー、1020
        • Intensive Care Unit, Brugmann University Hospital
      • Brussels、ベルギー、1070
        • Intensive Care Unit, Erasme University Hospital

参加基準

研究者は、適格基準と呼ばれる特定の説明に適合する人を探します。これらの基準のいくつかの例は、人の一般的な健康状態または以前の治療です。

適格基準

就学可能な年齢

18年歳以上 (大人、高齢者)

健康ボランティアの受け入れ

いいえ

受講資格のある性別

全て

説明

包含基準:

  • 成人患者（18歳以上）
  • 男女両方の患者
  • 患者が同意できない場合は、患者または第一度近親者が署名したインフォームド コンセント フォーム
  • -生殖年齢の女性患者に対する陰性（血液または尿）妊娠検査
  • -治験薬の投与中および投与後7日間、避妊を受ける意思がある。
  • 次の感染症の 1 つまたは複数の存在: 院内感染性肺炎 (HAP)、医療関連肺炎 (HCAP)、人工呼吸器関連肺炎 (VAP)、原発性グラム陰性菌血症、および腹腔内感染症。
  • によって定義される敗血症の存在: 救急部門で感染症で入院した患者の 2 点以上の逐次臓器不全評価 (SOFA) スコア、または感染の結果として 2 点以上の入院 SOFA スコアの増加、すでに入院している患者
  • 呼気終末陽圧 (PEEP) レベルとは無関係に、吸気酸素分画に対する部分動脈酸素圧 (PaO2/FiO2) の比が 200 未満であると定義される呼吸機能障害。
  • 呼吸機能以外の臓器障害の合計SOFAポイントが3以上

除外基準:

  • インフォームドコンセントの拒否
  • 18歳未満の年齢
  • -妊娠（血液または尿の妊娠検査で確認）または生殖年齢の女性患者の授乳。
  • -治験薬の投与中および投与後7日間、避妊を受けることを望まない。
  • HIV感染（既知のCluster of Differentiation 4陽性[CD4]細胞数≤200 / mm3）
  • 固形臓器または骨髄移植
  • -過去15日間、同等のプレドニゾンを毎日0.4 mg / kgを超えるコルチコステロイドの経口または静脈内摂取
  • -短期生存を危うくする既知の活動性新生物（1か月）
  • 好中球減少 <1000/mm3
  • -マクロライドに対する既知のアレルギー
  • -研究への以前の参加
  • 現在の感染に対するマクロライドの投与

研究計画

このセクションでは、研究がどのように設計され、研究が何を測定しているかなど、研究計画の詳細を提供します。

研究はどのように設計されていますか？

デザインの詳細

  • 主な目的：処理
  • 割り当て：ランダム化
  • 介入モデル：並列代入
  • マスキング：4倍

武器と介入

参加者グループ / アーム
介入・治療
プラセボコンパレーター：プラセボ
登録後、プラセボアームは、5％水で250mlのデキストロースの最終容量に希釈された20mlの容量の注射用水を受け取り、1日1回、静脈内経路を介して1時間以内に連続4日間注入されます。
薬：注射用水
注射用水 20 ml を投与し、D/W 5% で希釈し、IV、1 日 1 回、連続 4 日間投与します。
他の名前：
  • 注射用滅菌水
アクティブコンパレータ：クラリスロマイシン
登録後、アクティブな薬物アームは、クラリスロマイシン1g（バイアルあたりの注入用溶液用濃縮液用500mg粉末）を受け取り、注射用水20mlに溶解し、5％水でデキストロース250mlの最終容量に希釈します。 これは、1 日 1 回、1 時間以内に 4 日間連続して静脈内投与されます。
薬：クラリスロマイシン
クラリスロマイシン 2 バイアルの凍結乾燥粉末を患者 1 人あたり 1 日 1 回、4 日間連続して IV 投与するための溶液として再構成します。
他の名前：
  • クラリシド
  • ビクラー

この研究は何を測定していますか？

主要な結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
28日での死亡率
時間枠：28日
クラリスロマイシン群とプラセボ群の早期（28日）全死因死亡率の差
28日

二次結果の測定

結果測定
メジャーの説明
時間枠
90日での死亡率
時間枠：90日
クラリスロマイシン群とプラセボ群の中期（90日）全死因死亡率の差
90日
敗血症性ショック患者の 28 日時点での死亡率
時間枠：28日
敗血症性ショック患者のサブグループにおけるクラリスロマイシン群とプラセボ群の早期（28日）全死因死亡率の差
28日
3日での早期敗血症反応率
時間枠：3日
3日目に1日目のSOFAスコアが少なくとも25％減少した患者の数は、クラリスロマイシンとプラセボで治療されたグループと比較されます
3日
7 日目の敗血症の解消率
時間枠：7日
7日目に1日目のSOFAスコアが少なくとも25％減少した患者の数は、クラリスロマイシンとプラセボで治療されたグループと比較されます
7日
28日までの新しい敗血症エピソード
時間枠：28日
以前に敗血症の解消を経験した後、感染の結果として、少なくとも2ポイントのSOFAスコアの新たな増加を示す患者の数は、クラリスロマイシンとプラセボ治療群の間で比較されます
28日
28日までの新しい敗血症エピソードへの時間
時間枠：28日
以前に敗血症の回復を経験した患者における感染の結果として、少なくとも2ポイントのSOFAスコアの新たな増加として定義される新しい敗血症エピソードまでの時間は、クラリスロマイシンとプラセボ治療群の間で比較されます
28日
細胞集団分析
時間枠：10日間
クラリスロマイシン群とプラセボ群のフローサイトメトリーを比較
10日間
トランスクリプトーム解析
時間枠：10日間
メッセンジャーリボ核酸（mRNA）の発現をクラリスロマイシン群とプラセボ群で比較
10日間
メタボローム解析
時間枠：10日間
クラリスロマイシン群とプラセボ群の代謝物を比較
10日間
マイクロバイオーム分析
時間枠：10日間
クラリスロマイシン群とプラセボ群の腸内細菌叢組成を比較
10日間
入院費用
時間枠：28日
入院の実際の費用、つまり投与された投薬と実施された介入は、ユーロ（€）で、クラリスロマイシンとプラセボで治療されたグループの間で比較されます
28日

協力者と研究者

ここでは、この調査に関係する人々や組織を見つけることができます。

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Hellenic Institute for the Study of Sepsis

協力者

European Commission

捜査官

  • 主任研究者：Apostolos Armaganidis, MD, PhD、National Kapodistrian University of Athens, Medical School

出版物と役立つリンク

研究に関する情報を入力する責任者は、自発的にこれらの出版物を提供します。これらは、研究に関連するあらゆるものに関するものである可能性があります。

一般刊行物

研究記録日

これらの日付は、ClinicalTrials.gov への研究記録と要約結果の提出の進捗状況を追跡します。研究記録と報告された結果は、国立医学図書館 (NLM) によって審査され、公開 Web サイトに掲載される前に、特定の品質管理基準を満たしていることが確認されます。

主要日程の研究

研究開始 (実際)

2017年12月15日

一次修了 (実際)

2019年9月22日

研究の完了 (実際)

2020年12月19日

試験登録日

最初に提出

2017年11月9日

QC基準を満たした最初の提出物

2017年11月14日

最初の投稿 (実際)

2017年11月17日

学習記録の更新

投稿された最後の更新 (実際)

2020年12月22日

QC基準を満たした最後の更新が送信されました

2020年12月19日

最終確認日

2020年12月1日

詳しくは

本研究に関する用語

キーワード

追加の関連 MeSH 用語

その他の研究ID番号

  • INCLASS

個々の参加者データ (IPD) の計画

個々の参加者データ (IPD) を共有する予定はありますか?

いいえ

医薬品およびデバイス情報、研究文書

米国FDA規制医薬品の研究

いいえ

米国FDA規制機器製品の研究

いいえ

米国で製造され、米国から輸出された製品。

いいえ

この情報は、Web サイト clinicaltrials.gov から変更なしで直接取得したものです。研究の詳細を変更、削除、または更新するリクエストがある場合は、register@clinicaltrials.gov。 までご連絡ください。 clinicaltrials.gov に変更が加えられるとすぐに、ウェブサイトでも自動的に更新されます。

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