Bénéfice de la clarithromycine chez les patients atteints d'infections graves grâce à la modulation du système immunitaire (INCLASS)

La septicémie est une affection dont l'incidence est en augmentation, estimée à environ 19 cas pour 1000 hospitalisations par an dans les hôpitaux universitaires aux États-Unis et des tendances similaires en Europe. Elle est associée à une mortalité précoce (à l'hôpital) inacceptablement élevée de 40 à 50 %. Les directives actuelles encouragent les meilleures pratiques par une reconnaissance et une prise en charge précoces avec une administration rapide d'antibiotiques, de liquides, de vasopresseurs et une identification/contrôle précoce de la source d'infection. Cependant, malgré l'adhésion à des protocoles plus intensifs et coûteux de thérapie ciblée précoce, aucune diminution supplémentaire de la mortalité n'est obtenue. Les approches syndromiques du sepsis et les thérapies ciblant la modulation immunitaire sont en cours d'évaluation et les échecs peuvent être en partie dus à une compréhension incomplète des mécanismes physiopathologiques sous-jacents et des phases immunologiques (pro et anti-inflammatoires) du sepsis.

Les macrolides, tels que la clarithromycine ou l'azithromycine, se sont révélés bénéfiques pour réduire les exacerbations de la maladie pulmonaire obstructive chronique (OR 0,55 ; intervalles de confiance à 95 % [IC] 0,39-0,77 ; p<0,001) en partie grâce à des propriétés anti-inflammatoires. En outre, lorsqu'il était ajouté à un régime de bêta-lactamines dans la pneumonie communautaire, le traitement par macrolides était associé à un risque de mortalité réduit (OR 0,67 ; IC à 95 % 0,61-0,73 ; p<0,001) dans une méta-analyse récente d'études observationnelles incluant 42 942 patients. Un effet immunomodulateur des macrolides, au-delà de leur action antimicrobienne peut expliquer ces résultats.

La clarithromycine en tant que traitement d'appoint à l'antibiothérapie standard a été utilisée par notre groupe dans deux précédents essais contrôlés randomisés (ECR) multicentriques à grande échelle menés en Grèce après l'approbation des autorités réglementaires grecques. Le premier ECR a étudié 200 patients atteints de septicémie due à une pneumonie associée au ventilateur (PAV) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Les agents pathogènes identifiés comprenaient principalement des bactéries gram-négatives, c.-à-d. Acinetobacter baumannii et Pseudomonas aeruginosa qui n'appartiennent pas au spectre antimicrobien habituel des macrolides. Bien que la mortalité à 28 jours dans les deux bras ait été similaire, les patients affectés au bras clarithromycine ont connu un sevrage plus précoce de la ventilation mécanique et une résolution plus rapide de la PAV, par rapport au bras placebo. Dans le sous-groupe de patients atteints de choc septique et de syndrome de dysfonctionnement d'organes multiples (MODS), la probabilité de décès lié à la septicémie était significativement plus faible (OR 3,78 vs 19 ; p = 0,043). Des événements indésirables graves (EIG) sont survenus chez 3 (3 %) patients traités par la clarithromycine, sans lien de causalité clair avec le médicament à l'étude dans 2 cas sur 3. De plus, les coûts d'hospitalisation associés à l'utilisation de la clarithromycine ont été significativement réduits (de 7000 euros/patient) par rapport au bras placebo.

Le deuxième ECR multicentrique comparait l'efficacité de la clarithromycine à un placebo ajouté à l'antibiothérapie standard chez des patients atteints de septicémie à Gram négatif causée par une pyélonéphrite aiguë, des infections intra-abdominales et une bactériémie primaire à Gram négatif ; 600 patients ont été inclus (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). La mortalité globale à 28 jours dans les deux bras ne différait pas, mais la probabilité de décès par choc septique et MODS était encore une fois plus faible dans le groupe traité à la clarithromycine (OR 3,58 vs 6,21 ; p = 0,036). Fait intéressant, le bénéfice de survie de la clarithromycine était encore plus important chez les patients souffrant du syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA). Des EIG ont été décrits chez 2 (0,7%) patients traités par clarithromycine, alors que son utilisation était associée à une économie médiane de 1000 euros/patient hospitalisé.

Les effets immunomodulateurs de la clarithromycine dans le sepsis ne sont pas encore élucidés. L'analyse des monocytes circulants et des cytokines circulantes des patients participant au premier ECR a montré que le traitement par la clarithromycine était associé à une diminution du rapport interleukine-10 (IL-10)/facteur de nécrose tumorale-α (TNF-α), une plus grande apoptose des monocytes, une capacité de présentation d'antigène améliorée des monocytes, ainsi qu'une capacité améliorée des monocytes pour la production de cytokines suggérant un effet compatible avec l'inversion de l'immunosuppression induite par la septicémie. Ces résultats, associés aux preuves générées par des expériences in vitro et animales, suggèrent une modulation de la réponse immunitaire comme mécanisme d'action de la clarithromycine.

Dans les deux ECR, la clarithromycine a été administrée par voie intraveineuse à une dose de 1 g en perfusion intraveineuse continue d'une heure pendant trois ou quatre jours. Le médicament était sûr, bien toléré et rentable. Cependant, le bénéfice du traitement dans les deux ECR n'a été démontré qu'après une analyse de sous-groupe du sous-groupe de patients présentant un dysfonctionnement respiratoire et non lorsque l'analyse comprenait l'ensemble de la population de l'étude. En conséquence, afin de consolider le bénéfice de la clarithromycine chez les patients atteints de sepsis et de dysfonction respiratoire, l'étude INCLASS est un ECR conçu pour cibler une population de patients atteints de sepsis et de dysfonction respiratoire. Il cible également une population présentant des infections susceptibles d'être causées par des bactéries Gram-négatives n'appartenant pas au spectre antimicrobien de la clarithromycine. Les objectifs de l'étude sont d'évaluer l'effet sur la mortalité associé à l'utilisation de la clarithromycine comme traitement d'appoint dans le cadre ci-dessus, ainsi que de donner un aperçu sur la modification de différents biomarqueurs au cours du traitement, de proposer un mécanisme d'action de ce traitement et d'effectuer une analyse de coût.