A klaritromicin előnyei az immunrendszer modulációja miatt súlyos fertőzésekben szenvedő betegeknél (INCLASS)

A szepszis egy olyan állapot, amelynek incidenciája valóban emelkedik, a becslések szerint évente 19 eset/1000 kórházi kezelés az Egyesült Államok egyetemi kórházaiban, és hasonló tendenciák Európában. Elfogadhatatlanul magas, 40-50%-os korai (kórházi) mortalitáshoz kapcsolódik. A jelenlegi iránymutatások a legjobb gyakorlatot támogatják a korai felismerés és kezelés révén, időben történő antibiotikum-adással, folyadékokkal, vazopresszorokkal és a fertőzésforrás korai azonosításával/ellenőrzésével. A korai célirányos terápia intenzívebb és költségesebb protokolljainak betartása ellenére azonban a mortalitás további csökkenése nem érhető el. A szepszis szindrómás megközelítései és az immunmodulációt célzó terápiák értékelése folyamatban van, és a kudarcok részben a hátterében álló patofiziológiai mechanizmusok és a szepszis immunológiai fázisainak (pro és gyulladáscsökkentő) nem teljes megértésének tudhatók be.

A makrolidok, például a klaritromicin vagy az azitromicin jótékony hatásúak a krónikus obstruktív tüdőbetegség exacerbációinak csökkentésében (OR 0,55; 95%-os bizalmi intervallumok [CI] 0,39-0,77; p<0,001) részben gyulladáscsökkentő tulajdonsága révén. Ezenkívül, ha közösségben szerzett tüdőgyulladásban a béta-laktám kezelési rendhez adták, a makrolid-terápia csökkent mortalitási kockázattal járt (OR 0,67; 95% CI 0,61-0,73; p<0,001) egy közelmúltbeli, 42942 beteg bevonásával végzett megfigyelési vizsgálatok metaanalízisében. A makrolidok immunmoduláló hatása az antimikrobiális hatáson túl magyarázatot adhat ezekre az eredményekre.

A klaritromicint a standard antibiotikum-terápia kiegészítéseként használta csoportunk két korábbi nagyszabású, többközpontú randomizált kontrollált vizsgálatban (RCT), amelyet Görögországban végeztek a görög szabályozó hatóságok jóváhagyását követően. Az első RCT 200, lélegeztetőgéppel összefüggő tüdőgyulladás (VAP) okozta szepszisben szenvedő beteget vizsgált ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Az azonosított kórokozók főként Gram-negatív baktériumok, pl. Acinetobacter baumannii és Pseudomonas aeruginosa, amelyek nem tartoznak a makrolidok szokásos antimikrobiális spektrumába. Bár a 28 napos mortalitás mindkét karon hasonló volt, a klaritromicin karba besorolt ​​betegek korábban tapasztalták a gépi lélegeztetésről való leszoktatást és a VAP gyorsabb megszűnését, mint a placebo-karban. A szeptikus sokkban és többszörös szervi diszfunkció szindrómában (MODS) szenvedő betegek alcsoportjában a szepszissel összefüggő halálozás valószínűsége szignifikánsan alacsonyabb volt (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Súlyos mellékhatások (SAE) 3 (3%) klaritromicinnel kezelt betegnél fordultak elő, és 3-ból 2 esetben nem volt egyértelmű ok-okozati kapcsolat a vizsgált gyógyszerrel. Ezenkívül a klaritromicin-használathoz kapcsolódó kórházi kezelési költségek jelentősen csökkentek (7000 euróval/beteg) a placebo-karhoz képest.

A második multicentrikus RCT a klaritromicin és a standard antibiotikum-terápiához adott placebó hatékonyságát hasonlította össze akut pyelonephritis, intraabdominalis fertőzések és primer gram-negatív bakterémia okozta gram-negatív szepszisben szenvedő betegeknél; 600 beteget vontak be (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Az összesített mortalitás a 28. napon mindkét karban nem különbözött, de a szeptikus sokk és a MODS miatti halálozás valószínűsége ismét alacsonyabb volt a klaritromicinnel kezelt csoportban (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Érdekes módon a klaritromicin túlélési előnye még nagyobb volt azoknál a betegeknél, akik felnőtt légúti distressz szindrómában (ARDS) szenvedtek. 2 (0,7%) klaritromicinnel kezelt betegnél írtak le SAE-t, míg a használata átlagosan 1000 eurós megtakarítással járt kórházi betegenként.

A klaritromicin immunmoduláló hatása szepszisben még nem tisztázott. Az első RCT-n részt vevő betegek keringő monocitáinak és keringő citokinjeinek elemzése azt mutatta, hogy a klaritromicin kezelés az Interleukin-10 (IL-10)/Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) arány csökkenésével, nagyobb apoptózissal jár. a monociták fokozott antigénprezentációs képessége, valamint a monociták jobb citokintermelési kapacitása, ami a szepszis által kiváltott immunszuppresszió visszafordításával összeegyeztethető hatásra utal. Ezek az eredmények az in vitro és állatkísérletekből származó bizonyítékokkal együtt arra utalnak, hogy a klaritromicin hatásmechanizmusa az immunválasz modulációja.

Mindkét RCT-ben a klaritromicint intravénásan adták be 1 g-os dózisban folyamatos, egyórás intravénás infúzióként három vagy négy napon keresztül. A gyógyszer biztonságos, jól tolerálható és költséghatékony volt. A kezelés előnyei azonban mindkét RCT-ben csak a légzési elégtelenségben szenvedő betegek alcsoportjának alcsoport-elemzése után mutatkoztak meg, és nem akkor, amikor az elemzés a teljes vizsgálati populációra kiterjedt. Következésképpen, a klaritromicin előnyeinek megszilárdítása érdekében a szepszisben és légzési elégtelenségben szenvedő betegek körében, az INCLASS vizsgálat egy olyan RCT, amely szepszisben és légzési elégtelenségben szenvedő betegek populációját célozza meg. A klaritromicin antimikrobiális spektrumába nem tartozó Gram-negatív baktériumok által okozott fertőzésekben szenvedő populációt is megcélozza. A tanulmány célja, hogy felmérje a klaritromicin kiegészítő kezelésként történő alkalmazásának mortalitásra gyakorolt ​​hatását a fenti körülmények között, valamint betekintést nyújtson a különböző biomarker-módosításokba a kezelés során, javaslatot tegyen ennek a kezelésnek a hatásmechanizmusára, valamint költségelemzés.