Klaritromysiinin hyödyt potilailla, joilla on immuunijärjestelmän modulaation aiheuttamia vakavia infektioita (INCLASS)

Sepsis on sairaus, jonka ilmaantuvuus on todella lisääntymässä, ja sen arvioidaan olevan noin 19 tapausta 1000 sairaalahoitoa kohden vuodessa akateemisissa sairaaloissa Yhdysvalloissa ja vastaava suuntaus Euroopassa. Se liittyy liian korkeaan varhaiseen (sairaala)kuolleisuuteen, 40–50 %. Nykyiset ohjeet edistävät parhaita käytäntöjä tunnistamalla ja hoitamalla varhaisessa vaiheessa antibioottien, nesteiden, vasopressorien ja infektiolähteen varhaisen tunnistamisen/hallinnan avulla. Huolimatta intensiivisempien ja kalliimpien varhaisen tavoitteellisen hoidon protokollien noudattamisesta ei kuitenkaan saavuteta enää kuolleisuuden laskua. Sepsiksen oireyhtymälähestymistapoja ja immuunimodulaatioon kohdistuvia hoitoja arvioidaan parhaillaan, ja epäonnistumiset voivat osittain johtua sepsiksen taustalla olevien patofysiologisten mekanismien ja immunologisten vaiheiden (pro- ja anti-inflammatoristen) ymmärtämisestä.

Makrolidien, kuten klaritromysiinin tai atsitromysiinin, on osoitettu olevan hyödyllisiä kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisvaiheiden vähentämisessä (OR 0,55; 95 %:n luottamusvälit [CI] 0,39-0,77; p<0,001) osittain anti-inflammatoristen ominaisuuksien kautta. Lisäksi, kun makrolidihoito lisättiin beetalaktaamihoitoon yhteisössä hankitun keuhkokuumeen hoitoon, siihen liittyi pienentynyt kuolleisuusriski (OR 0,67; 95 % CI 0,61-0,73; p<0,001) tuoreessa meta-analyysissä havainnointitutkimuksista, joihin osallistui 42 942 potilasta. Makrolidien immunomoduloiva vaikutus niiden antimikrobisen vaikutuksen lisäksi saattaa selittää nämä havainnot.

Ryhmämme on käyttänyt klaritromysiiniä lisähoitona tavanomaiseen antibioottihoitoon kahdessa aikaisemmassa laajamittaisessa monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa (RCT), jotka suoritettiin Kreikassa Kreikan sääntelyviranomaisten hyväksynnän jälkeen. Ensimmäisessä RCT:ssä tutkittiin 200 potilasta, joilla oli Ventilator Associated Pneumonia (VAP) -sepsis (www.clinicaltrials.gov). NCT00297674). Tunnistettuja taudinaiheuttajia olivat pääasiassa gramnegatiiviset bakteerit, ts. Acinetobacter baumannii ja Pseudomonas aeruginosa, jotka eivät kuulu tavanomaiseen makrolidien antimikrobiseen kirjoon. Vaikka 28 vuorokauden kuolleisuus molemmissa haaroissa oli samanlainen, klaritromysiiniryhmään kuuluneet potilaat vieroittivat mekaanisesta ventilaatiosta aikaisemmin ja VAP hävisi nopeammin kuin lumeryhmässä. Potilaiden alaryhmässä, joilla oli septinen sokki ja monielinten toimintahäiriöoireyhtymä (MODS), sepsikseen liittyvän kuoleman todennäköisyys oli merkittävästi pienempi (OR 3,78 vs. 19; p = 0,043). Vakavia haittavaikutuksia (SAE) esiintyi 3:lla (3 %) klaritromysiinihoitoa saaneella potilaalla, ilman selvää syy-yhteyttä tutkimuslääkkeeseen kahdessa kolmesta tapauksesta. Lisäksi klaritromysiinin käyttöön liittyvät sairaalahoitokustannukset pienenivät merkittävästi (7 000 euroa/potilas) lumelääkeryhmään verrattuna.

Toisessa monikeskustutkimuksessa verrattiin klaritromysiinin tehoa tavalliseen antibioottihoitoon lisättyyn lumelääkkeeseen potilailla, joilla oli akuutin pyelonefriitin, vatsansisäisten infektioiden ja primäärisen gramnegatiivisen bakteremian aiheuttama gramnegatiivinen sepsis. Mukana oli 600 potilasta (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Kokonaiskuolleisuus 28 päivän kohdalla kummassakaan haarassa ei eronnut, mutta septisen shokin ja MODS:n aiheuttaman kuoleman todennäköisyys oli jälleen pienempi klaritromysiinihoitoryhmässä (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Mielenkiintoista on, että klaritromysiinin eloonjäämishyöty oli vielä suurempi niillä potilailla, jotka kärsivät aikuisen hengitysvaikeusoireyhtymästä (ARDS). SAE-oireita kuvattiin kahdella (0,7 %) klaritromysiinihoitoa saaneella potilaalla, kun taas sen käyttöön liittyi 1000 euron mediaanisäästö sairaalapotilasta kohti.

Klaritromysiinin immunomoduloivia vaikutuksia sepsikseen ei ole vielä selvitetty. Ensimmäiseen RCT:hen osallistuneiden potilaiden verenkierrossa olevien monosyyttien ja sytokiinien analyysi osoitti, että klaritromysiinihoitoon liittyi interleukiini-10 (IL-10) / tuumorinekroositekijä-α (TNF-α) -suhteen lasku ja suurempi apoptoosi. monosyyttien lisääntyminen, monosyyttien lisääntynyt antigeenin esittelykyky sekä monosyyttien parantunut kapasiteetti sytokiinien tuotantoon, mikä viittaa vaikutukseen, joka on yhdenmukainen sepsiksen aiheuttaman immunosuppression kumoamisen kanssa. Nämä havainnot yhdessä in vitro- ja eläinkokeista saatujen todisteiden kanssa viittaavat immuunivasteen modulointiin klaritromysiinin vaikutusmekanismina.

Molemmissa RCT-tutkimuksissa klaritromysiiniä annettiin suonensisäisesti 1 g:n annoksella jatkuvana yhden tunnin laskimonsisäisenä infuusiona kolmen tai neljän päivän ajan. Lääke oli turvallinen, hyvin siedetty ja kustannustehokas. Hyöty hoidosta molemmissa RCT-tutkimuksissa osoitettiin kuitenkin vasta hengityshäiriöistä kärsivien potilaiden alaryhmän alaryhmäanalyysin jälkeen, ei silloin, kun analyysi kattoi koko tutkimuspopulaation. Tämän seurauksena, jotta voidaan vahvistaa klaritromysiinin hyötyä potilailla, joilla on sepsis ja hengityshäiriöt, INCLASS-tutkimus on RCT, joka on suunniteltu kohdistamaan potilasryhmään, jolla on sepsis ja hengityshäiriöt. Se kohdistuu myös populaatioon, jolla on infektioita, jotka todennäköisesti aiheutuvat gramnegatiivisista bakteereista, jotka eivät kuulu klaritromysiinin antimikrobiseen kirjoon. Tutkimuksen tavoitteena on arvioida vaikutusta kuolleisuuteen, joka liittyy klaritromysiinin käyttöön lisähoitona yllä mainituissa olosuhteissa, sekä antaa tietoa erilaisista biomarkkereiden modifikaatioista hoidon aikana, ehdottaa tämän hoidon vaikutusmekanismia ja suorittaa Kustannus analyysi.