Fordelen ved Clarithromycin hos patienter med alvorlige infektioner gennem modulering af immunsystemet (INCLASS)

Sepsis er en tilstand med faktisk stigende forekomst, anslået omkring 19 tilfælde pr. 1000 indlæggelser om året på akademiske hospitaler i USA og lignende tendenser i Europa. Det er forbundet med uacceptabelt høj tidlig (in-hospital) dødelighed på 40-50%. Nuværende retningslinjer fremmer bedste praksis ved tidlig anerkendelse og behandling med rettidig antibiotikaadministration, væsker, vasopressorer og tidlig identifikation/kontrol af infektionskilden. Men på trods af overholdelse af mere intensive og dyre protokoller for tidlig målrettet terapi, opnås der ikke yderligere reduktion i dødeligheden. Syndromiske tilgange til sepsis og terapier rettet mod immunmodulering er under evaluering, og fejl kan delvist skyldes ufuldstændig forståelse af underliggende patofysiologiske mekanismer og immunologiske faser (pro og anti-inflammatorisk) af sepsis.

Makrolider, såsom clarithromycin eller azithromycin, har vist sig at være gavnlige til at reducere eksacerbationer af kronisk obstruktiv lungesygdom (OR 0,55; 95 % konfidensintervaller [CI] 0,39-0,77; p<0,001) dels gennem anti-inflammatoriske egenskaber. Desuden var makrolidbehandling forbundet med reduceret dødelighedsrisiko (OR 0,67; 95 % CI 0,61-0,73; 95 % CI 0,61-0,73; p<0,001) i en nylig metaanalyse af observationsstudier, der omfattede 42942 patienter. En immunmodulerende virkning af makrolider ud over deres antimikrobielle virkning kan forklare disse fund.

Clarithromycin som supplerende behandling til standard antibiotikabehandling er blevet brugt af vores gruppe i to tidligere storstilede multicenter randomiserede kontrollerede forsøg (RCT'er) udført i Grækenland efter godkendelse fra de græske tilsynsmyndigheder. Den første RCT undersøgte 200 patienter med sepsis på grund af Ventilator Associated Pneumonia (VAP) ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Identificerede patogener omfattede hovedsageligt gramnegative bakterier, dvs. Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa, der ikke tilhører det sædvanlige antimikrobielle spektrum af makrolider. Selvom 28-dages dødelighed i begge arme var ens, oplevede patienter tilknyttet clarithromycin-armen tidligere fravænning fra mekanisk ventilation og hurtigere opløsning af VAP sammenlignet med placebo-armen. I undergruppen af ​​patienter med septisk shock og multipelt organ dysfunktionssyndrom (MODS) var sandsynligheden for sepsisrelateret død signifikant lavere (OR 3,78 vs. 19; p = 0,043). Alvorlige bivirkninger (SAE'er) forekom hos 3 (3 %) clarithromycin-behandlede patienter, uden nogen klar årsagssammenhæng med undersøgelseslægemidlet i 2 ud af 3 tilfælde. Ydermere blev hospitalsindlæggelsesomkostninger forbundet med clarithromycinbrug signifikant reduceret (med 7000 euro/patient) sammenlignet med placeboarmen.

Det andet multicenter RCT sammenlignede effektiviteten af ​​clarithromycin versus placebo tilføjet til standard antibiotikabehandling hos patienter med gramnegativ sepsis forårsaget af akut pyelonefritis, intraabdominale infektioner og primær gramnegativ bakteriemi; 600 patienter blev inkluderet (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Den samlede dødelighed efter 28 dage i begge arme var ikke forskellig, men sandsynligheden for død som følge af septisk shock og MODS blev vist endnu en gang lavere i den clarithromycin-behandlede gruppe (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Interessant nok var overlevelsesfordelene ved clarithromycin endnu større hos de patienter, der led af respiratory distress syndrome (ARDS) hos voksne. SAE'er blev beskrevet hos 2 (0,7%) patienter behandlet med clarithromycin, mens brugen heraf var forbundet med en besparelse på en median på 1000 euro/indlagt patient.

Immunmodulerende virkninger af clarithromycin i sepsis er endnu ikke belyst. Analysen af ​​cirkulerende monocytter og af cirkulerende cytokiner fra patienter, der deltog i den første RCT viste, at behandling med clarithromycin var forbundet med et fald i Interleukin-10 (IL-10) / Tumor Necrosis Factor-α (TNF-α) ratio, større apoptose af monocytter, øget antigenpræsentationskapacitet af monocytter, såvel som forbedret kapacitet af monocytter til cytokinproduktion, hvilket tyder på en effekt, der stemmer overens med reversering af sepsis-induceret immunsuppression. Disse fund sammen med beviser genereret fra in vitro- og dyreforsøg tyder på modulering af immunresponset som virkningsmekanismen for clarithromycin.

I begge RCT'er blev clarithromycin administreret intravenøst ​​i en dosis på 1 g som kontinuerlig intravenøs infusion af en time i tre eller fire dage. Lægemidlet var sikkert, godt tolereret og omkostningseffektivt. Fordelen ved behandling i begge RCT'er blev dog kun vist efter undergruppeanalyse af undergruppen af ​​patienter med respiratorisk dysfunktion og ikke når analysen omfattede hele undersøgelsespopulationen. For at konsolidere fordelene ved clarithromycin blandt patienter med sepsis og respiratorisk dysfunktion er INCLASS-studiet derfor en RCT designet til at målrette en patientpopulation med sepsis og respiratorisk dysfunktion. Det retter sig også mod en population med infektioner, der sandsynligvis er forårsaget af gramnegative bakterier, som ikke tilhører det antimikrobielle spektrum af clarithromycin. Undersøgelsens formål er at vurdere effekten på dødeligheden forbundet med brugen af ​​clarithromycin som supplerende behandling i ovenstående rammer, samt at give indsigt i forskellige biomarkørers modifikation under behandlingen, at foreslå en virkningsmekanisme for denne behandling og at udføre en omkostningsanalyse.