Преимущества кларитромицина у пациентов с тяжелыми инфекциями за счет модуляции иммунной системы (INCLASS)

Сепсис — это состояние с фактически растущей заболеваемостью, по оценкам, около 19 случаев на 1000 госпитализаций в год в академических больницах США и аналогичные тенденции в Европе. Это связано с недопустимо высокой ранней (госпитальной) смертностью 40-50%. Текущие рекомендации продвигают передовой опыт путем раннего выявления и лечения со своевременным введением антибиотиков, жидкостей, вазопрессоров и ранней идентификацией/контролем источника инфекции. Однако, несмотря на соблюдение более интенсивных и дорогостоящих протоколов ранней целенаправленной терапии, дальнейшего снижения смертности не достигается. Синдромные подходы к лечению сепсиса и методы лечения, направленные на иммуномодуляцию, находятся в стадии оценки, и неудачи могут быть частично связаны с неполным пониманием лежащих в основе патофизиологических механизмов и иммунологических фаз (про- и противовоспалительного) сепсиса.

Было показано, что макролиды, такие как кларитромицин или азитромицин, снижают частоту обострений хронической обструктивной болезни легких (ОШ 0,55; 95% доверительный интервал [ДИ] 0,39-0,77; p<0,001) частично за счет противовоспалительных свойств. Кроме того, при добавлении к схеме бета-лактамной терапии при внебольничной пневмонии терапия макролидами ассоциировалась со снижением риска смертности (ОШ 0,67; 95% ДИ 0,61–0,73; p<0,001) в недавнем метаанализе обсервационных исследований, включающих 42942 пациента. Эти результаты можно объяснить иммуномодулирующим эффектом макролидов, помимо их противомикробного действия.

Кларитромицин в качестве дополнительного лечения к стандартной антибактериальной терапии использовался нашей группой в двух предыдущих крупномасштабных многоцентровых рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), проведенных в Греции после одобрения регулирующими органами Греции. В первом РКИ приняли участие 200 пациентов с сепсисом вследствие вентилятор-ассоциированной пневмонии (ВАП) (www.clinicaltrials.gov). NCT00297674). Выявленные возбудители в основном включали грамотрицательные бактерии, т.е. Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa, которые не относятся к обычному противомикробному спектру макролидов. Хотя 28-дневная смертность в обеих группах была одинаковой, у пациентов, назначенных на группу кларитромицина, отлучение от искусственной вентиляции легких и более быстрое разрешение ВАП по сравнению с группой плацебо. В подгруппе больных с септическим шоком и синдромом полиорганной дисфункции (СПОН) вероятность смерти от сепсиса была достоверно ниже (ОШ 3,78 против 19; р = 0,043). Серьезные нежелательные явления (СНЯ) наблюдались у 3 (3%) пациентов, получавших кларитромицин, без четкой причинно-следственной связи с исследуемым препаратом в 2 из 3 случаев. Кроме того, расходы на госпитализацию, связанные с применением кларитромицина, были значительно снижены (на 7000 евро на пациента) по сравнению с группой плацебо.

Во втором многоцентровом РКИ сравнивалась эффективность кларитромицина и плацебо, добавленного к стандартной антибактериальной терапии у пациентов с грамотрицательным сепсисом, вызванным острым пиелонефритом, интраабдоминальными инфекциями и первичной грамотрицательной бактериемией; Было включено 600 пациентов (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Общая смертность через 28 дней в обеих группах не отличалась, но вероятность смерти от септического шока и СПОН оказалась еще ниже в группе, получавшей кларитромицин (ОШ 3,58 против 6,21; р = 0,036). Интересно, что преимущество кларитромицина в отношении выживаемости было еще выше у пациентов, страдающих респираторным дистресс-синдромом взрослых (ОРДС). СНЯ были описаны у 2 (0,7%) пациентов, получавших кларитромицин, при этом его применение было связано с экономией в среднем 1000 евро на госпитализированного пациента.

Иммуномодулирующие эффекты кларитромицина при сепсисе еще не выяснены. Анализ циркулирующих моноцитов и циркулирующих цитокинов у пациентов, участвовавших в первом РКИ, показал, что лечение кларитромицином ассоциировалось со снижением соотношения интерлейкин-10 (ИЛ-10)/фактор некроза опухоли-α (ФНО-α), усилением апоптоза. моноцитов, повышенная способность моноцитов к презентации антигена, а также повышенная способность моноцитов к продукции цитокинов, что свидетельствует об эффекте, согласующемся с реверсией иммуносупрессии, вызванной сепсисом. Эти результаты в сочетании с данными, полученными в ходе экспериментов in vitro и на животных, предполагают модуляцию иммунного ответа как механизм действия кларитромицина.

В обоих РКИ кларитромицин вводили внутривенно в дозе 1 г в виде непрерывной одночасовой внутривенной инфузии в течение трех или четырех дней. Препарат был безопасным, хорошо переносимым и экономически эффективным. Однако польза от лечения в обоих РКИ была показана только после подгруппового анализа подгруппы пациентов с респираторной дисфункцией, а не при анализе всей исследуемой популяции. Как следствие, чтобы закрепить преимущества кларитромицина у пациентов с сепсисом и дыхательной дисфункцией, исследование INCLASS представляет собой РКИ, предназначенное для пациентов с сепсисом и дыхательной дисфункцией. Он также предназначен для пациентов с инфекциями, которые могут быть вызваны грамотрицательными бактериями, не принадлежащими к противомикробному спектру кларитромицина. Цель исследования состоит в том, чтобы оценить влияние кларитромицина на смертность, связанное с применением кларитромицина в качестве дополнительной терапии в вышеуказанных условиях, а также дать представление о различных модификациях биомаркеров во время лечения, предложить механизм действия этого лечения и провести исследование. анализ затрат.