Nutzen von Clarithromycin bei Patienten mit schweren Infektionen durch Modulation des Immunsystems (INCLASS)

Sepsis ist eine Erkrankung mit tatsächlich steigender Inzidenz, geschätzt auf etwa 19 Fälle pro 1000 Krankenhauseinweisungen pro Jahr in akademischen Krankenhäusern in den USA und ähnlichen Trends in Europa. Sie ist mit einer unannehmbar hohen frühen (Krankenhaus-)Sterblichkeit von 40-50 % verbunden. Aktuelle Richtlinien fördern bewährte Verfahren durch Früherkennung und Management mit rechtzeitiger Verabreichung von Antibiotika, Flüssigkeiten, Vasopressoren und frühzeitiger Identifizierung/Kontrolle der Infektionsquelle. Trotz Einhaltung intensiverer und kostenintensiverer Protokolle einer frühen zielgerichteten Therapie wird jedoch keine weitere Senkung der Sterblichkeit erreicht. Syndromale Ansätze zur Sepsis und Therapien, die auf die Immunmodulation abzielen, werden derzeit evaluiert, und das Scheitern kann teilweise auf ein unvollständiges Verständnis der zugrunde liegenden pathophysiologischen Mechanismen und immunologischen Phasen (pro- und entzündungshemmend) der Sepsis zurückzuführen sein.

Makrolide wie Clarithromycin oder Azithromycin haben sich bei der Reduzierung von Exazerbationen der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung als vorteilhaft erwiesen (OR 0,55; 95 % Konfidenzintervall [KI] 0,39–0,77; p < 0,001) teilweise durch entzündungshemmende Eigenschaften. Außerdem war die Makrolidtherapie, wenn sie zu einer Beta-Lactam-Behandlung bei ambulant erworbener Pneumonie hinzugefügt wurde, mit einem reduzierten Mortalitätsrisiko verbunden (OR 0,67; 95 % CI 0,61-0,73; p < 0,001) in einer kürzlich durchgeführten Metaanalyse von Beobachtungsstudien mit 42942 Patienten. Eine immunmodulatorische Wirkung von Makroliden, die über ihre antimikrobielle Wirkung hinausgeht, könnte diese Befunde erklären.

Clarithromycin wurde von unserer Gruppe in zwei früheren groß angelegten multizentrischen randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) eingesetzt, die nach Genehmigung durch die griechischen Aufsichtsbehörden in Griechenland als Zusatzbehandlung zu einer Standard-Antibiotikatherapie durchgeführt wurden. Die erste RCT untersuchte 200 Patienten mit Sepsis aufgrund einer Ventilator-assoziierten Pneumonie (VAP) (www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Identifizierte Pathogene umfassten hauptsächlich gramnegative Bakterien, d. h. Acinetobacter baumannii und Pseudomonas aeruginosa, die nicht zum üblichen antimikrobiellen Spektrum der Makrolide gehören. Obwohl die 28-Tage-Sterblichkeit in beiden Armen ähnlich war, erlebten Patienten, die dem Clarithromycin-Arm zugeordnet waren, im Vergleich zum Placebo-Arm eine frühere Entwöhnung von der mechanischen Beatmung und eine schnellere Auflösung der VAP. In der Subgruppe der Patienten mit septischem Schock und multiplem Organdysfunktionssyndrom (MODS) war die Wahrscheinlichkeit eines sepsisbedingten Todes signifikant geringer (OR 3,78 vs. 19; p = 0,043). Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAEs) traten bei 3 (3 %) der mit Clarithromycin behandelten Patienten auf, wobei in 2 von 3 Fällen kein klarer ursächlicher Zusammenhang mit dem Studienmedikament auftrat. Darüber hinaus wurden die Krankenhauskosten im Zusammenhang mit der Anwendung von Clarithromycin im Vergleich zum Placebo-Arm signifikant reduziert (um 7000 Euro/Patient).

Die zweite multizentrische randomisierte kontrollierte Studie verglich die Wirksamkeit von Clarithromycin versus Placebo als Zusatz zu einer Standard-Antibiotikatherapie bei Patienten mit gramnegativer Sepsis, die durch akute Pyelonephritis, intraabdominale Infektionen und primäre gramnegative Bakteriämie verursacht wurde; 600 Patienten wurden eingeschlossen (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Die Gesamtmortalität nach 28 Tagen in beiden Armen unterschied sich nicht, aber die Wahrscheinlichkeit des Todes aufgrund von septischem Schock und MODS war in der mit Clarithromycin behandelten Gruppe noch einmal niedriger (OR 3,58 vs. 6,21; p = 0,036). Interessanterweise war der Überlebensvorteil von Clarithromycin bei Patienten mit Atemnotsyndrom bei Erwachsenen (ARDS) sogar noch größer. SUE wurden bei 2 (0,7 %) Patienten beschrieben, die mit Clarithromycin behandelt wurden, während seine Anwendung mit einer Einsparung von durchschnittlich 1000 Euro/stationärem Patient verbunden war.

Immunmodulatorische Wirkungen von Clarithromycin bei Sepsis sind noch nicht aufgeklärt. Die Analyse zirkulierender Monozyten und zirkulierender Zytokine von Patienten, die an der ersten RCT teilnahmen, zeigte, dass die Behandlung mit Clarithromycin mit einer Abnahme des Verhältnisses von Interleukin-10 (IL-10)/Tumornekrosefaktor-α (TNF-α) und einer stärkeren Apoptose verbunden war von Monozyten, eine verbesserte Antigenpräsentationskapazität von Monozyten sowie eine verbesserte Kapazität von Monozyten zur Zytokinproduktion, was auf eine Wirkung hindeutet, die mit der Umkehrung einer Sepsis-induzierten Immunsuppression vereinbar ist. Diese Befunde in Verbindung mit Hinweisen aus In-vitro- und Tierversuchen deuten auf eine Modulation der Immunantwort als Wirkmechanismus von Clarithromycin hin.

In beiden RCTs wurde Clarithromycin intravenös in einer Dosis von 1 g als einstündige intravenöse Dauerinfusion über drei oder vier Tage verabreicht. Das Medikament war sicher, gut verträglich und kostengünstig. Allerdings zeigte sich der Nutzen der Behandlung in beiden RCTs nur nach Subgruppenanalyse der Subgruppe der Patienten mit respiratorischer Dysfunktion und nicht, wenn die Analyse die gesamte Studienpopulation umfasste. Um den Nutzen von Clarithromycin bei Patienten mit Sepsis und respiratorischer Dysfunktion zu konsolidieren, ist die INCLASS-Studie daher eine RCT, die auf eine Patientenpopulation mit Sepsis und respiratorischer Dysfunktion ausgerichtet ist. Es zielt auch auf eine Population mit Infektionen ab, die wahrscheinlich durch gramnegative Bakterien verursacht werden, die nicht zum antimikrobiellen Spektrum von Clarithromycin gehören. Ziel der Studie ist es, die Wirkung auf die Sterblichkeit im Zusammenhang mit der Verwendung von Clarithromycin als Zusatzbehandlung in der oben genannten Situation zu bewerten sowie Einblicke in die Modifikation verschiedener Biomarker während der Behandlung zu geben, einen Wirkmechanismus dieser Behandlung vorzuschlagen und eine durchzuführen Kostenanalyse.