FOR-6219 的安全性、耐受性、食物效应、药代动力学和药效学研究

第一部分和第二部分（绝经后妇女）：

纳入标准：

• 筛查时年龄在 45 至 65 岁（含）之间的健康白人女性志愿者。
• 女性志愿者必须是自然（自发）绝经后： 自然（自发）绝经后被定义为闭经至少 12 个月，没有其他医学原因，筛查卵泡刺激素水平 >25.8 IU/L 和 17β-雌二醇血清水平低于 183 pmol/L（或绝经后的当地实验室水平）或必须进行双侧卵巢切除术/双侧输卵管卵巢切除术。 只有进行过双侧卵巢切除术的子宫切除女性才能被纳入。
• 未接受激素替代疗法 (HRT) 的志愿者。
• 体重在 50 公斤到 100 公斤之间，体重指数 (BMI) 在 18.0-32.0 之间 公斤/米 ^ 2 包括在内。
• 令人满意的医学评估，根据病史、体格检查、生命体征、12 导联心电图 (ECG) 和临床实验室评估（血液学、生物化学、凝血和尿液分析）确定没有临床显着或相关的异常可能会干扰研究者评估的志愿者参与或完成研究的能力。
• 能够根据国际协调会议 (ICH) 临床试验质量管理规范 (GCP) 指南 E6 (R2) (2016) 和适用法规，在完成任何学习相关的程序。
• 能够一次吞咽多个胶囊或（连续）一次吞咽一个胶囊。
• 完全遵守学习程序和限制的理解、能力和意愿。

排除标准：

• 闭经少于 12 个月的绝经后妇女或因其他医学原因闭经的妇女。
• 可能影响 FOR-6219 的作用、吸收或处置，或可能影响临床评估或临床实验室评估的当前或复发疾病（例如，心血管、血液学、神经学、内分泌、免疫学、肾脏、肝脏或胃肠道或其他疾病） .
• 身体或精神疾病的当前或相关病史不稳定或可能需要改变治疗，在研究期间使用禁用疗法或使受试者不太可能完全遵守研究要求或完成研究，或任何条件这会带来来自研究产品或研究程序的不当风险。
• 研究者认为可能因参与研究而使受试者处于危险中的任何其他重大疾病或病症可能影响研究结果或受试者参与研究的能力。
• 有以下任何心脏病史或存在：已知的结构性心脏异常；长 QT 综合征家族史；心源性晕厥或复发性、特发性晕厥；运动相关的有临床意义的心脏事件。
• 静息心电图节律、传导或形态的任何临床显着异常或可能干扰校正 QT (QTc) 间期变化解释的临床重要异常。

• 生命体征始终在以下正常范围之外。 仰卧位血压（至少仰卧休息 5 分钟后）：

  • 收缩压：90 - 145 毫米汞柱。
  • 舒张压：40 - 95 毫米汞柱。
• 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体 (HCV Ab) 或人类免疫缺陷病毒抗体 (HIV Ab) 呈阳性。
• 怀孕的证据。
• 研究者判断可能干扰研究或对参与造成额外风险的生命体征、心电图、体格检查或血液和尿液样本的实验室评估的任何其他异常发现。
• 酒精或滥用药物的阳性检测结果。
• 筛选前两年内物质和/或酒精滥用的历史或临床证据。
• 在计划的第一天给药前三个月内使用任何形式的烟草（例如吸烟或咀嚼）或其他任何形式的含尼古丁产品（例如口香糖、贴片、电子香烟）。
• 在计划的第一天给药前的 28 天或 10 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物。 此外，在计划的第一次研究药物给药前两周内，受试者不得食用其他已知为细胞色素 P450 (CYP P450s) 有效抑制剂或诱导剂的物质。
• 在计划给药的第一天之前的 14 天或 10 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何其他处方药或非处方药（包括草药或顺势疗法制剂；不包括维生素/矿物质补充剂和偶尔使用的扑热息痛）研究者判断可能会干扰研究或给参与带来额外风险。
• 在计划的给药期第 1 天之前的 3 周内服用含有圣约翰草的草药或膳食补充剂。
• 在第一次给药前 90 天内接受过研究产品或接受过研究设备治疗，并且在最后一次研究药物给药后 90 天内不会开始任何其他研究产品或设备研究。
• 已知或怀疑对研究产品、任何密切相关的化合物或任何规定的成分不耐受或过敏。
• 对任何产品（食品、药品等）有明显过敏反应（过敏反应、血管性水肿）的历史。
• 在给药第一天之前的最后 16 周内捐献或失血 400 毫升或更多。
• 有精神上的无行为能力或语言障碍，无法充分理解、合作和遵守研究要求。
• 无法按照研究期间的要求遵循标准化的饮食和进餐时间表或无法禁食。
• 先前的筛查失败（筛查失败的原因不被认为是暂时的）、随机化、参与或参加本研究。 最初因暂时性非医学重大问题而失败的受试者有资格在原因解决后重新筛选。

第三部分（绝经前妇女）：

纳入标准：

• 筛选时年龄在 18-39 岁（含）之间且在研究完成后的一个月内不计划怀孕的健康女性志愿者。
• 根据过去 3 个月的病史和给药前的对照月经周期证实，受试者处于绝经前，具有规律的排卵月经周期，间隔为 26-31 天。
• 志愿者不服用口服避孕药。
• 体重在 45 公斤到 90 公斤之间，体重指数（BMI 在 18.0-30.0 之间） 公斤/米 ^ 2 含）。
• 令人满意的医学评估，根据病史、体格检查、生命体征、12 导联心电图和临床实验室评估（血液学、生物化学、凝血和尿液分析）确定的没有临床意义或相关异常，这些异常可能会干扰志愿者的参与研究者评估的或有能力完成研究。
• 令人满意的医学评估，没有通过妇科检查和经阴道超声 (TVUS) 确定的临床显着或相关异常，这些异常会干扰子宫内膜厚度或子宫内膜活检的评估。
• 在完成任何与研究相关的程序之前，能够根据 ICH 良好临床实践 (GCP) 指南 E6 (R2) (2016) 和适用法规，提供书面的、亲自签名并注明日期的知情同意书以参与研究。
• 能够一次吞咽多个胶囊或（连续）一次吞咽一个胶囊。
• 完全遵守学习程序和限制的理解、能力和意愿。
• 受试者必须同意在随访后 30 天内使用研究特定的避孕方法。

排除标准：

• 绝经后妇女，定义为闭经超过 12 个月。
• 可能影响 FOR-6219 的作用、吸收或处置，或可能影响临床评估或临床实验室评估的当前或复发疾病（例如，心血管、血液学、神经学、内分泌、免疫学、肾脏、肝脏或胃肠道或其他疾病） .
• 当前或复发的妇科疾病可能影响临床评估。
• 身体或精神疾病的当前或相关病史不稳定或可能需要改变治疗，在研究期间使用禁用疗法或使受试者不太可能完全遵守研究要求或完成研究，或任何条件这会带来来自研究产品或研究程序的不当风险。
• 研究者认为可能因参与研究而使受试者处于危险中的任何其他重大疾病或病症可能影响研究结果或受试者参与研究的能力。
• 有以下任何心脏病史或存在：已知的结构性心脏异常；长 QT 综合征家族史；心源性晕厥或复发性、特发性晕厥；运动相关的有临床意义的心脏事件。
• 静息心电图节律、传导或形态的任何临床显着异常或可能干扰 QTc 间期变化解释的临床重要异常。

• 生命体征始终在以下正常范围之外。 仰卧位血压（至少仰卧休息 5 分钟后）：

  • 收缩压：90 - 140 毫米汞柱。
  • 舒张压：40 - 90 毫米汞柱。
• 筛选时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg)、丙型肝炎抗体 (HCV Ab) 或人类免疫缺陷病毒抗体 (HIV Ab) 呈阳性。
• 怀孕的证据
• 研究者判断可能干扰研究或对参与造成额外风险的生命体征、心电图、体格检查或血液和尿液样本的实验室评估的任何其他异常发现。
• 酒精或滥用药物的阳性检测结果。
• 筛选前两年内物质和/或酒精滥用的历史或临床证据。
• 在计划的第一天给药前三个月内使用任何形式的烟草（例如吸烟或咀嚼）或其他任何形式的含尼古丁产品（例如口香糖、贴片、电子香烟）。
• 在计划的第一天给药前的 28 天或 10 个半衰期（以较长者为准）内使用过任何 CYP3A4 抑制剂或诱导剂药物。 此外，在计划的第一次研究药物给药前两周内，受试者不得食用其他已知为细胞色素 P450 (CYP P450s) 有效抑制剂或诱导剂的物质。
• 在 14 天内使用过任何其他处方药或非处方药（包括草药或顺势疗法制剂；不包括维生素/矿物质补充剂、活检期间的镇痛措施（例如使用局部麻醉剂和/或非甾体抗炎药）和偶尔使用扑热息痛）或在计划的第一天给药前 10 个半衰期（以较长者为准）研究者判断可能会干扰研究或对参与造成额外风险。
• 在计划的给药期第 1 天之前的 3 周内服用含有圣约翰草的草药或膳食补充剂。
• 使用口服避孕药、避孕宫内节育器或任何其他可能影响荷尔蒙水平、月经周期子宫内膜评估或卵泡评估的激素药物。 任何激素治疗的清除期为给药前至少 3 个月经周期。
• 在第一次给药前 90 天内接受过研究产品或接受过研究设备治疗，并且在最后一次研究药物给药后 90 天内不会开始任何其他研究产品或设备研究。
• 已知或怀疑对研究产品、任何密切相关的化合物或任何规定的成分不耐受或过敏。
• 对任何产品（食品、药品等）有明显过敏反应（过敏反应、血管性水肿）的历史。
• 在给药第一天之前的最后 16 周内捐献或失血 400 毫升或更多。
• 有精神上的无行为能力或语言障碍，无法充分理解、合作和遵守研究要求。
• 无法按照研究期间的要求遵循标准化的饮食和进餐时间表或无法禁食。
• 先前的筛查失败（筛查失败的原因不被认为是暂时的）、随机化、参与或参加本研究。 最初因暂时性非医学重大问题而失败的受试者有资格在原因解决后重新筛选。