Fordelen med klaritromycin hos pasienter med alvorlige infeksjoner gjennom modulering av immunsystemet (INCLASS)

Sepsis er en tilstand med faktisk økende forekomst, anslått rundt 19 tilfeller per 1000 sykehusinnleggelser per år på akademiske sykehus i USA og lignende trender i Europa. Det er assosiert med uakseptabelt høy tidlig (in-hospital) dødelighet på 40-50 %. Gjeldende retningslinjer fremmer beste praksis ved tidlig gjenkjennelse og behandling med rettidig antibiotikaadministrasjon, væsker, vasopressorer og tidlig identifisering/kontroll av infeksjonskilden. Til tross for overholdelse av mer intensive og kostbare protokoller for tidlig målrettet terapi, oppnås ingen ytterligere reduksjon i dødelighet. Syndromiske tilnærminger til sepsis og terapier rettet mot immunmodulering er under evaluering, og feil kan delvis skyldes ufullstendig forståelse av underliggende patofysiologiske mekanismer og immunologiske faser (pro og anti-inflammatorisk) av sepsis.

Makrolider, som klaritromycin eller azitromycin, har vist seg å være gunstige for å redusere forverringer av kronisk obstruktiv lungesykdom (OR 0,55; 95 % konfidensintervaller [KI] 0,39-0,77; p<0,001) delvis gjennom anti-inflammatoriske egenskaper. Dessuten, når makrolidbehandling ble lagt til et beta-laktam-regime ved samfunnservervet lungebetennelse, var makrolidbehandling assosiert med redusert dødelighetsrisiko (OR 0,67; 95 % KI 0,61-0,73; p<0,001) i en fersk metaanalyse av observasjonsstudier inkludert 42942 pasienter. En immunmodulerende effekt av makrolider, utover deres antimikrobielle virkning, kan forklare disse funnene.

Klaritromycin som tilleggsbehandling til standard antibiotikabehandling har blitt brukt av vår gruppe i to tidligere storskala multisenter randomiserte kontrollerte studier (RCT) utført i Hellas etter godkjenning fra de greske tilsynsmyndighetene. Den første RCT studerte 200 pasienter med sepsis på grunn av Ventilator Associated Pneumonia (VAP) ( www.clinicaltrials.gov NCT00297674). Identifiserte patogener inkluderte hovedsakelig gramnegative bakterier, dvs. Acinetobacter baumannii og Pseudomonas aeruginosa som ikke tilhører det vanlige antimikrobielle spekteret av makrolider. Selv om 28-dagers dødelighet i begge armer var lik, opplevde pasienter som ble tildelt klaritromycin-armen tidligere avvenning fra mekanisk ventilasjon og raskere oppløsning av VAP, sammenlignet med placebo-armen. I undergruppen av pasienter med septisk sjokk og multippelt organdysfunksjonssyndrom (MODS), var sannsynligheten for sepsisrelatert død signifikant lavere (OR 3,78 vs 19; p = 0,043). Alvorlige bivirkninger (SAE) forekom hos 3 (3 %) klaritromycinbehandlede pasienter, uten noen klar årsakssammenheng med studiemedikamentet i 2 av 3 tilfeller. Videre ble sykehusinnleggelseskostnader knyttet til bruk av klaritromycin betydelig redusert (med 7000 euro/pasient) sammenlignet med placeboarmen.

Den andre multisenter RCT sammenlignet effekten av klaritromycin versus placebo lagt til standard antibiotikabehandling hos pasienter med gramnegativ sepsis forårsaket av akutt pyelonefritt, intraabdominale infeksjoner og primær gramnegativ bakteriemi; 600 pasienter ble inkludert (www.clinicaltrials.gov NCT01223690). Den totale dødeligheten etter 28 dager i begge armer var ikke forskjellig, men sannsynligheten for død på grunn av septisk sjokk og MODS ble vist enda en gang lavere i den klaritromycinbehandlede gruppen (OR 3,58 vs 6,21; p = 0,036). Interessant nok var overlevelsesgevinsten fra klaritromycin enda større hos de pasientene som led av respiratorisk nødsyndrom hos voksne (ARDS). SAE ble beskrevet hos 2 (0,7 %) pasienter behandlet med klaritromycin, mens bruken var assosiert med en median besparelse på 1000 euro/innlagt pasient.

Immunmodulerende effekter av klaritromycin ved sepsis er ennå ikke klarlagt. Analysen av sirkulerende monocytter og av sirkulerende cytokiner fra pasienter som deltok i den første RCT viste at behandling med klaritromycin var assosiert med en nedgang i Interleukin-10 (IL-10)/tumornekrosefaktor-α (TNF-α) ratio, større apoptose av monocytter, forbedret antigenpresentasjonskapasitet til monocytter, samt forbedret kapasitet til monocytter for cytokinproduksjon, noe som tyder på en effekt som er forenlig med reversering av sepsis-indusert immunsuppresjon. Disse funnene i forbindelse med bevis generert fra in vitro- og dyreforsøk antyder modulering av immunresponsen som virkningsmekanismen til klaritromycin.

I begge RCT-ene ble klaritromycin administrert intravenøst ​​i en dose på 1 g som kontinuerlig én-times intravenøs infusjon i tre eller fire dager. Legemidlet var trygt, godt tolerert og kostnadseffektivt. Fordel ved behandling i begge RCT-ene ble imidlertid kun vist etter undergruppeanalyse av undergruppen av pasienter med respiratorisk dysfunksjon og ikke når analysen omfattet hele studiepopulasjonen. Som en konsekvens, for å konsolidere fordelene med klaritromycin blant pasienter med sepsis og respirasjonsdysfunksjon, er INCLASS-studien en RCT designet for å målrette en pasientpopulasjon med sepsis og respirasjonsdysfunksjon. Den retter seg også mot en populasjon med infeksjoner som sannsynligvis er forårsaket av gramnegative bakterier som ikke tilhører det antimikrobielle spekteret til klaritromycin. Studiens mål er å vurdere effekten på dødelighet assosiert med bruk av klaritromycin som tilleggsbehandling i ovennevnte setting, samt å gi innsikt i ulike biomarkørers modifikasjoner under behandlingen, foreslå en virkningsmekanisme for denne behandlingen og å utføre en kostnadsanalyse.