Glasdegib 肾损伤研究

纳入标准：

1. 没有生育潜力的健康女性受试者和/或筛选时年龄在 18 至 75 岁之间（含）的男性受试者。 健康被定义为通过详细的病史、全面的身体检查（包括血压和脉搏率测量）、12 导联心电图或临床实验室测试确定没有临床相关异常。

2. 具有非生育潜力的女性受试者必须至少满足以下标准之一：

   1. 达到绝经后状态，定义如下：至少连续 12 个月停止正常月经，没有其他病理或生理原因；血清促卵泡激素 (FSH) 水平证实绝经后状态；
   2. 已接受有记录的子宫切除术和/或双侧卵巢切除术；
   3. 有医学证实的卵巢功能衰竭。 所有其他女性受试者（包括具有输卵管结扎的女性）被认为具有生育潜力。
3. 体重指数 (BMI) 为 17.5 至 40 kg/m2；并且总体重 > 50 公斤（110 磅）。
4. 个人签署并注明日期的知情同意书的证据，表明受试者（或法定代表）已被告知研究的所有相关方面。
5. 愿意并能够遵守所有预定访视、治疗计划、实验室测试和其他研究程序的受试者。

肾功能正常的受试者还需要满足以下标准 -

1. 正常肾功能，eGFR => 90 mL/min，基于 MDRD 方程。
2. 匹配年龄（+/-10 岁）体重 +/-15kg 和肾功能受损组受试者的性别

除了上述标准外，肾功能受损的受试者还需要满足以下标准

1. 与患有慢性肾脏疾病（肾功能不全）的人群相称的良好总体健康状况。 “健康”被定义为没有临床相关的异常（高血压、糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、缺血性心脏病等除外。只要研究者认为受试者的病情稳定，正在服用稳定的药物通过详细的病史、全面体格检查、脉率测量和 12 导联心电图以及临床实验室测试（血清肌酐和 eGFR 除外）确定的方案，可以遵守方案中概述的膳食和饮食限制。
2. 稳定的药物治疗方案定义为在服用研究药物之前的 7 天或五个半衰期（以较长者为准）内不开始使用新药或改变剂量。
3. 除急性肾炎综合征外的任何形式的肾功能损害（可包括既往有肾炎综合征病史但处于缓解期的受试者）。

4. 在基于 MDRD 方程的筛选期间满足以下 eGFR 标准之一：

   1. 中度肾功能损害：eGFR 30 mL/min 和 <60 mL/min，或

   2. 严重肾功能损害：eGFR <30 mL/min，但不需要血液透析。 对于所有组中的受试者，在两次筛选访视时获得的血清肌酐值的差异不应超过 20%。

      排除标准：

      -任何可能影响药物吸收的情况（如胃切除术、胃酸缺乏）。

      肾同种异体移植受者

      没有导尿的尿失禁。

      在服用前 7 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内同时使用已知抑制 CYP3A4 的任何以下食物或药物（如果对食物或药物是否属于上述任何类别有疑问，请咨询赞助商） glasdegib 的剂量，直到最后一次 PK 样品收集完成。

      在服用前 12 天或 5 个半衰期（以较长者为准）内同时使用以下任何已知会诱导 CYP3A4 的食物或药物（如果对食物或药物是否属于上述任何类别有疑问，请咨询赞助商）第一剂试验药物直至完成最后一次 PK 样品采集。

      怀孕女性受试者；母乳喂养的女性受试者；在研究期间和最后一剂研究产品后至少 90 天内，不愿意或不能使用本方案中概述的两种高效避孕方法的生育男性受试者，并且在研究和最后一剂研究产品后至少 90 天。

      受试者在筛选时在临床实验室测试中存在以下任何异常，由研究特定实验室评估并在认为必要时通过单次重复测试确认：

      • 天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 或丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 水平 > 正常上限 (ULN)；
      • 总胆红素水平 1.5 × ULN；有吉尔伯特综合征病史的受试者可能会测量直接胆红素，如果直接胆红素水平不超过 0.5 mg/dL，则有资格参加本研究。

      对于肾功能不全的受试者，以下重要的附加标准是：

      患有其他可能影响受试者安全或可能影响 glasdegib 药代动力学的临床显着疾病的受试者（包括药物过敏，但不包括给药时未经治疗的、无症状的季节性过敏）。 患有任何严重的肝脏、心脏或肺部疾病的受试者或临床上患有肾病的受试者。 高血压、糖尿病、甲状旁腺功能亢进症、缺血性心脏病等不会被排除在外，只要受试者病情稳定，并且预计针对这些病症施用的任何药物不会干扰 glasdegib 的药代动力学。

      至少仰卧休息 5 分钟后，筛查血压 =>180mm Hg（收缩压）或 >=110mm Hg（舒张压）。 如果初始血压 (BP) 为 180 mm Hg（收缩压）或 110 mm Hg（舒张压），则应将 BP 重复两次以上，并应使用三个 BP 值的平均值来确定受试者的资格。

      筛查仰卧位 12 导联心电图显示 QTcF >470 毫秒或 QRS 间期 >120 毫秒。 如果初始 QTcF 超过 470 毫秒，或 QRS 超过 120 毫秒，ECG 应重复两次以上，并且应使用三个 QTcF 或 QRS 值的平均值来确定受试者的资格。