派姆单抗治疗转移性、复发性或局部晚期癌症和基因组不稳定的参与者

纳入标准：

• 愿意并能够为试验提供书面知情同意/同意
• 在临床实验室改进修正案 (CLIA) 认证的基因组测试中诊断出具有基因组不稳定证据的肿瘤，包括第 1 臂的 POLE、POLD1 突变和第 2 臂的 BRCA1 和 BRCA2 突变；在第 2 组中，乳腺和卵巢组织学的入组将限制为总共 10 名患者
• 根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 患有晚期癌症（转移性、复发性或局部晚期）和可测量疾病
• 愿意提供存档的肿瘤组织；首选来自肿瘤病变的核心或切除活检的组织；最好有 20 张未染色的载玻片，但至少 15 张载玻片也是可以接受的；如果没有足够的组织，患者可能会同意进行新获得的活检
• 在东部合作肿瘤组 (ECOG) 绩效量表中的绩效状态为 0 或 1
• 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >= 1,500 /mcL，在治疗后 10 天内进行
• 血小板 >= 100,000 / mcL，在治疗后 10 天内进行
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L，无输血或促红细胞生成素 (EPO) 依赖性（评估后 7 天内），在治疗后 10 天内进行
• 血清肌酐 =< 1.5 X 正常上限 (ULN) 或测量或计算的肌酐清除率 >= 60 mL/min 对于肌酐水平 > 1.5 X 机构 ULN 的受试者（肾小球滤过率 [GFR] 也可用于代替肌酐或肌酐清除率 [CrCl])，在治疗后 10 天内进行
• 血清总胆红素 =< 1.5 X ULN 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，在治疗后 10 天内进行
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）和丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）=< 2.5 X ULN 或 =< 5 X ULN 对于有肝转移的受试者，在 10 天内进行治疗的
• 白蛋白 >= 2.5 mg/dL，在治疗后 10 天内进行
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内，并在治疗后 10 天内进行
• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) =< 1.5 X ULN 除非受试者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 PTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内，在治疗后 10 天内进行
• 有生育能力的女性受试者在接受首次研究药物治疗前 72 小时内的尿液或血清妊娠应为阴性；如果尿检呈阳性或无法确认为阴性，则需要进行血清妊娠试验
• 有生育能力的女性受试者应愿意使用 2 种节育方法或进行手术绝育，或在研究过程中直至最后一次研究药物给药后 120 天内停止异性性行为；有生育能力的受试者是那些没有经过手术绝育或没有月经超过 1 年的人
• 男性受试者应同意从研究治疗的第一剂开始到最后一剂研究治疗后的 120 天内禁欲或使用适当的避孕方法

排除标准：

• 目前正在参与和接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗或在首次治疗后 4 周内使用研究设备
• 被诊断为免疫缺陷，需要在第一次试验治疗前 7 天内接受全身性类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制治疗，或者无论目前的治疗如何，之前曾导致危及生命的发作
• 有已知的活动性结核病史（结核杆菌）
• 对派姆单抗或其任何赋形剂过敏
• 在研究第 1 天之前的 4 周内曾使用过抗癌单克隆抗体 (mAb) 或未从 4 周前服用药物引起的不良事件中恢复（即 =< 1 级或基线）

• 在研究第 1 天之前的 2 周内接受过化疗、靶向小分子治疗或放射治疗，或因先前使用药物引起的不良事件尚未恢复（即 =< 1 级或基线）

  • 注意：患有 =< 2 级神经病变的受试者是该标准的例外，可能有资格参加研究
  • 注意：如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗；例外情况包括已接受潜在治愈性治疗的皮肤基底细胞癌或皮肤鳞状细胞癌，或原位宫颈癌，或已停止活动三年或异常惰性的恶性肿瘤；当前对第二恶性肿瘤的任何诊断都需要获得主要研究者和申办者的批准
• 已知有活动性中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎；先前治疗过脑转移的受试者可以参加，前提是他们稳定（在第一次试验治疗前至少 4 周没有影像学进展的证据，并且任何神经系统症状已恢复到基线），没有新的或扩大的脑转移的证据转移，并且在试验治疗前至少 30 天未使用类固醇；接受立体定向放射或伽玛刀治疗的寡转移性疾病患者可以在治疗后 14 天接受治疗，只要他们不需要类固醇；此例外不包括癌性脑膜炎，无论临床稳定性如何都被排除在外
• 在过去 2 年中患有需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）；替代疗法（例如甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式
• 有活动性非传染性肺炎的已知病史或任何证据
• 有需要全身治疗的活动性感染
• 有任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据可能会混淆试验结果，干扰受试者在整个试验期间的参与，或不符合受试者的最佳利益参加，根据治疗研究者的意见
• 已知会干扰配合试验要求的精神或物质滥用障碍
• 从预筛查或筛查访视开始到最后一剂试验治疗后的 120 天内怀孕或哺乳，或预期在试验的预计持续时间内怀孕或生孩子
• 既往接受过抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物的治疗
• 有已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 病史（HIV 1/2 抗体）

• 在计划开始研究治疗后的 30 天内接受过活疫苗接种

  • 注：注射用季节性流感疫苗一般为灭活流感疫苗，允许使用；但是，鼻内流感疫苗（例如 Flu-Mist）是减毒活疫苗，不允许使用
• 包含非热点 POLE 或 POLD1 突变的肿瘤将被排除在外，这些突变显示出微卫星不稳定性 (MSI) 的明确证据
• 已知患有活动性乙型肝炎（例如，乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或丙型肝炎（例如，检测到丙型肝炎病毒 [HCV] 核糖核酸 [RNA] [定性]）