Пембролизумаб при лечении участников с метастатическим, рецидивирующим или локально распространенным раком и нестабильностью генома

Критерии включения:

• Быть готовым и способным предоставить письменное информированное согласие/согласие на исследование
• Иметь диагноз опухоли с признаками геномной нестабильности в сертифицированном геномном тестировании в соответствии с Поправками по улучшению клинической лаборатории (CLIA), включая мутации в POLE, POLD1 для группы 1 и в BRCA1 и BRCA2 для группы 2; в группе 2 набор гистологий молочной железы и яичников будет ограничен 10 пациентами.
• Имеют распространенный рак (метастатический, рецидивирующий или местно-распространенный) и измеримое заболевание на основании критериев оценки ответа при солидных опухолях (RECIST) 1.1
• Будьте готовы предоставить архив опухолевой ткани; предпочтение отдается ткани из самой полученной сердцевины или эксцизионной биопсии опухолевого очага; Предпочтительно 20 неокрашенных предметных стекол, но допустимо минимум 15 предметных стекол; если адекватной ткани нет, пациент может согласиться на вновь полученную биопсию.
• Иметь статус эффективности 0 или 1 по шкале эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG)
• Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мкл, проведенное в течение 10 дней после лечения
• Тромбоциты >= 100 000/мкл, проведенные в течение 10 дней лечения
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л без трансфузии или зависимости от эритропоэтина (ЭПО) (в течение 7 дней после оценки), выполненной в течение 10 дней после лечения
• Креатинин сыворотки = < 1,5 X верхней границы нормы (ВГН) ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина > = 60 мл/мин для субъектов с уровнями креатинина > 1,5 X ВГН учреждения (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина). или клиренс креатинина [CrCl]), выполненный в течение 10 дней после лечения
• Общий билирубин в сыворотке = < 1,5 X ВГН ИЛИ прямой билирубин = < ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН, в течение 10 дней после лечения
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаминаза [SGPT]) = < 2,5 X ULN ИЛИ = < 5 X ULN для субъектов с метастазами в печень, проведенные в течение 10 дней. лечения
• Альбумин >= 2,5 мг/дл, проведено в течение 10 дней после лечения
• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) = < 1,5 х ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов, проведенного в течение 10 дней после лечения
• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 X ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого использования антикоагулянтов, проведенного в течение 10 дней после лечения.
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный результат мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата; если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования в течение 120 дней после последней дозы исследуемого препарата; субъекты детородного возраста - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны дать согласие на воздержание или использование адекватного метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 120 дней после последней дозы исследуемой терапии.

Критерий исключения:

• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого агента и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеют диагноз иммунодефицита, который требует проведения системной стероидной терапии или любой другой формы иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы пробного лечения или приводил к угрожающим жизни эпизодам ранее, независимо от текущего лечения
• Имеет известную историю активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis)
• Повышенная чувствительность к пембролизумабу или любому из его вспомогательных веществ.
• Имели предыдущее противораковое моноклональное антитело (mAb) в течение 4 недель до дня исследования 1 или кто не выздоровел (т. Е. = < степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов из-за агентов, введенных более чем за 4 недели до этого.

• Проходил предшествующую химиотерапию, таргетную низкомолекулярную терапию или лучевую терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не восстановился (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от побочных эффектов, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения; исключения включают базально-клеточную карциному кожи или плоскоклеточную карциному кожи, которая подверглась потенциально излечивающей терапии, или рак шейки матки in situ, или злокачественные новообразования, которые были неактивными в течение трех лет или исключительно вялотекущие; любой текущий диагноз второго злокачественного новообразования требует одобрения главного исследователя и спонсора
• Имеются известные активные метастазы в центральной нервной системе (ЦНС) и/или карциноматозный менингит; субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они стабильны (без признаков прогрессирования с помощью визуализации в течение как минимум четырех недель до первой дозы пробного лечения и любые неврологические симптомы вернулись к исходному уровню), не имеют признаков нового или увеличенного головного мозга. метастазы и не используют стероиды по крайней мере за 30 дней до пробного лечения; пациенты с олигометастатическим заболеванием, получавшие лечение стереотаксическим облучением или терапией гамма-ножом, могут получать лечение через 14 дней после терапии, если им не требуются стероиды; это исключение не включает карциноматозный менингит, который исключается независимо от клинической стабильности
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов); заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
• Известный анамнез или любые признаки активного неинфекционного пневмонита
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии
• Имеются в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать, по мнению лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременность или кормление грудью, или ожидание зачатия, или отцовство детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с предварительного скрининга или посещения скрининга в течение 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• Получал предшествующую терапию анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом
• Имеет известную историю вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (антитела к ВИЧ 1/2)

• Получил живую вакцину в течение 30 дней после запланированного начала исследуемой терапии.

  • Примечание. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой инактивированные вакцины против гриппа и разрешены; однако интраназальные вакцины против гриппа (например, Flu-Mist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются
• Опухоли с мутациями POLE или POLD1, не являющимися очагами очага, которые демонстрируют явные признаки микросателлитной нестабильности (MSI), будут исключены.
• Имеет известный активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивен) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный])