Pembrolizumab nel trattamento di partecipanti con cancro metastatico, ricorrente o localmente avanzato e instabilità genomica

Criterio di inclusione:

• Essere disposti e in grado di fornire il consenso/assenso informato scritto per lo studio
• Avere una diagnosi di tumore con evidenza di instabilità genomica sui test genomici certificati CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), comprese le mutazioni in POLE, POLD1 per il braccio 1 e in BRCA1 e BRCA2 per il braccio 2; nel braccio 2, l'arruolamento delle istologie mammarie e ovariche sarà limitato a un totale di 10 pazienti
• Avere un cancro avanzato (metastatico, ricorrente o localmente avanzato) e una malattia misurabile basata sui criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST) 1.1
• Essere disposti a fornire tessuto tumorale archiviato; è preferito il tessuto dal nucleo più ottenuto o dalla biopsia escissionale di una lesione tumorale; Sono preferiti 20 vetrini non colorati, ma sarà accettabile un minimo di 15 vetrini; se non è presente tessuto adeguato, il paziente può acconsentire a una nuova biopsia ottenuta
• Avere un performance status di 0 o 1 sulla scala delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1.500 /mcL, eseguita entro 10 giorni dal trattamento
• Piastrine >= 100.000/mcL, eseguite entro 10 giorni dal trattamento
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L senza trasfusione o dipendenza da eritropoietina (EPO) (entro 7 giorni dalla valutazione), eseguita entro 10 giorni dal trattamento
• Creatinina sierica = < 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN) OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata >= 60 mL/min per soggetti con livelli di creatinina > 1,5 volte l'ULN istituzionale (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o clearance della creatinina [CrCl]), eseguita entro 10 giorni dal trattamento
• Bilirubina totale sierica = < 1,5 X ULN OPPURE bilirubina diretta = < ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN, eseguita entro 10 giorni dal trattamento
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammico piruvico transaminasi [SGPT]) = < 2,5 X ULN O = < 5 X ULN per soggetti con metastasi epatiche, eseguite entro 10 giorni di trattamento
• Albumina >= 2,5 mg/dL, eseguita entro 10 giorni dal trattamento
• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o tempo di tromboplastina parziale (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, eseguito entro 10 giorni dal trattamento
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) = < 1,5 X ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante fintanto che PT o PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto di anticoagulanti, eseguito entro 10 giorni dal trattamento
• Il soggetto di sesso femminile in età fertile deve avere una gravidanza negativa nelle urine o nel siero entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio; se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere disposti a utilizzare 2 metodi di controllo delle nascite o essere chirurgicamente sterili o astenersi dall'attività eterosessuale per il corso dello studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio; i soggetti in età fertile sono coloro che non sono stati sterilizzati chirurgicamente o non sono stati liberi dalle mestruazioni per > 1 anno
• I soggetti di sesso maschile devono accettare l'astinenza o l'uso di un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio fino a 120 giorni dopo l'ultima dose della terapia in studio

Criteri di esclusione:

• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza che richiede di ricevere una terapia steroidea sistemica o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del trattamento di prova o ha provocato episodi potenzialmente letali in precedenza indipendentemente dal trattamento in corso
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis)
• Ipersensibilità al pembrolizumab o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti
• Ha avuto un precedente anticorpo monoclonale antitumorale (mAb) entro 4 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 4 settimane prima

• Ha avuto una precedente chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o radioterapia entro 2 settimane prima del giorno 1 dello studio o che non si è ripreso (cioè, = < grado 1 o al basale) da eventi avversi dovuti a un agente somministrato in precedenza

  • Nota: i soggetti con neuropatia =<grado 2 sono un'eccezione a questo criterio e possono qualificarsi per lo studio
  • Nota: se il soggetto ha ricevuto un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima di iniziare la terapia
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o richiede un trattamento attivo; le eccezioni includono carcinoma a cellule basali della pelle o carcinoma a cellule squamose della pelle che ha subito una terapia potenzialmente curativa o cancro cervicale in situ, o tumori maligni che sono stati inattivi per tre anni o eccezionalmente indolenti; qualsiasi diagnosi attuale di secondo tumore maligno richiede l'approvazione del ricercatore principale e dello sponsor
• Ha metastasi attive note del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa; i soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano stabili (senza evidenza di progressione mediante imaging per almeno quattro settimane prima della prima dose del trattamento di prova e qualsiasi sintomo neurologico sia tornato al basale), non abbiano evidenza di nuova o ingrossamento del cervello metastasi e non usano steroidi per almeno 30 giorni prima del trattamento di prova; i pazienti con malattia oligometastatica trattati con radiazioni stereotassiche o terapia gamma knife possono ricevere il trattamento 14 giorni dopo la terapia purché non richiedano steroidi; questa eccezione non include la meningite carcinomatosa che è esclusa indipendentemente dalla stabilità clinica
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori); la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico
• Ha una storia nota o qualsiasi evidenza di polmonite attiva non infettiva
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati della sperimentazione, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata della sperimentazione o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, secondo il parere del ricercatore curante
• Ha conosciuto disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo
• È incinta o sta allattando, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di pre-screening o screening fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• Ha ricevuto una precedente terapia con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Ha una storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (anticorpi HIV 1/2)

• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni dall'inizio pianificato della terapia in studio

  • Nota: i vaccini influenzali stagionali per iniezione sono generalmente vaccini influenzali inattivati ​​e sono consentiti; tuttavia i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. Flu-Mist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti
• Saranno esclusi i tumori che ospitano mutazioni POLE o POLD1 non hotspot che mostrano una chiara evidenza di instabilità dei microsatelliti (MSI)
• Ha un'epatite B attiva nota (ad esempio, l'antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o l'epatite C (ad esempio, viene rilevato l'acido ribonucleico [RNA] del virus dell'epatite C [HCV] [qualitativo])