Pembrolizumab dans le traitement des participants atteints d'un cancer métastatique, récurrent ou localement avancé et d'une instabilité génomique

Critère d'intégration:

• Être disposé et capable de fournir un consentement éclairé écrit / assentiment pour l'essai
• Avoir un diagnostic d'une tumeur avec des preuves d'instabilité génomique sur les tests génomiques certifiés CLIA (Clinical Laboratory Improvement Amendments), y compris des mutations dans POLE, POLD1 pour le bras 1 et dans BRCA1 et BRCA2 pour le bras 2 ; dans le bras 2, le recrutement des histologies mammaires et ovariennes sera limité à un total de 10 patientes
• Avoir un cancer avancé (métastatique, récurrent ou localement avancé) et une maladie mesurable basée sur les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST) 1.1
• Être prêt à fournir des tissus tumoraux archivés ; le tissu provenant de la biopsie au trocart la plus obtenue ou de la biopsie excisionnelle d'une lésion tumorale est préféré ; 20 lames non colorées sont préférables mais un minimum de 15 lames sera acceptable ; si le tissu adéquat n'est pas présent, le patient peut consentir à une biopsie nouvellement obtenue
• Avoir un statut de performance de 0 ou 1 sur l'échelle de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500/mcL, effectué dans les 10 jours suivant le traitement
• Plaquettes> = 100 000 / mcL, effectuées dans les 10 jours suivant le traitement
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L sans transfusion ni dépendance à l'érythropoïétine (EPO) (dans les 7 jours suivant l'évaluation), effectuée dans les 10 jours suivant le traitement
• Créatinine sérique = < 1,5 X limite supérieure de la normale (LSN) OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée >= 60 mL/min pour le sujet avec des taux de créatinine > 1,5 X LSN institutionnel (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou clairance de la créatinine [CrCl]), effectuée dans les 10 jours suivant le traitement
• Bilirubine totale sérique = < 1,5 X LSN OU bilirubine directe = < LSN pour les sujets ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN, réalisée dans les 10 jours suivant le traitement
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) = < 2,5 X LSN OU = < 5 X LSN pour les sujets présentant des métastases hépatiques, réalisée dans les 10 jours de traitement
• Albumine >= 2,5 mg/dL, réalisée dans les 10 jours suivant le traitement
• Rapport international normalisé (INR) ou temps de prothrombine (PT) = < 1,5 X LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le temps de thromboplastine partielle (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, effectuée dans les 10 jours suivant le traitement
• Temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) = < 1,5 X LSN sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou le PTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants, effectuée dans les 10 jours suivant le traitement
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir une urine ou une grossesse sérique négative dans les 72 heures précédant la réception de la première dose du médicament à l'étude ; si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être chirurgicalement stériles, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du médicament à l'étude ; les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter l'abstinence ou l'utilisation d'une méthode de contraception adéquate en commençant par la première dose du traitement à l'étude jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement à l'étude

Critère d'exclusion:

• Participe actuellement et reçoit un traitement à l'étude ou a participé à une étude d'un agent expérimental et a reçu un traitement à l'étude ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement
• A un diagnostic d'immunodéficience qui nécessite de recevoir une corticothérapie systémique ou toute autre forme de thérapie immunosuppressive dans les 7 jours précédant la première dose du traitement d'essai ou a entraîné des épisodes potentiellement mortels auparavant, quel que soit le traitement actuel
• A des antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis)
• Hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients
• A eu un anticorps monoclonal anticancéreux (mAb) antérieur dans les 4 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) des événements indésirables dus aux agents administrés plus de 4 semaines plus tôt

• A déjà eu une chimiothérapie, une thérapie ciblée à petites molécules ou une radiothérapie dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif ; les exceptions incluent le carcinome basocellulaire de la peau ou le carcinome épidermoïde de la peau ayant subi un traitement potentiellement curatif ou un cancer du col de l'utérus in situ, ou des tumeurs malignes inactives depuis trois ans ou exceptionnellement indolentes ; tout diagnostic actuel de deuxième tumeur maligne nécessite l'approbation de l'investigateur principal et du sponsor
• A des métastases actives connues du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse ; les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient stables (sans preuve de progression par imagerie pendant au moins quatre semaines avant la première dose du traitement d'essai et que tous les symptômes neurologiques soient revenus à la ligne de base), n'ont aucune preuve de nouveau cerveau ou d'agrandissement du cerveau métastases et n'utilisez pas de stéroïdes pendant au moins 30 jours avant le traitement d'essai ; les patients atteints d'une maladie oligométastatique traitée par radiothérapie stéréotaxique ou thérapie au couteau gamma peuvent recevoir un traitement 14 jours après la thérapie tant qu'ils n'ont pas besoin de stéroïdes ; cette exception n'inclut pas la méningite carcinomateuse qui est exclue quelle que soit la stabilité clinique
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs) ; la thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique
• A des antécédents connus ou des signes de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant un traitement systémique
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de présélection ou de dépistage jusqu'à 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• A déjà reçu un traitement avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps anti-VIH 1/2)

• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours suivant le début prévu du traitement à l'étude

  • Remarque : Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont généralement des vaccins antigrippaux inactivés et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, Flu-Mist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés
• Les tumeurs hébergeant des mutations POLE ou POLD1 non hotspot qui montrent des signes clairs d'instabilité microsatellite (MSI) seront exclues
• A une hépatite B active connue (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté)