Pembrolizumab v léčbě účastníků s metastatickou, recidivující nebo lokálně pokročilou rakovinou a genomickou nestabilitou

Kritéria pro zařazení:

• Buďte ochotni a schopni poskytnout písemný informovaný souhlas/souhlas se studiem
• mít diagnózu nádoru s důkazy genomové nestability na základě certifikovaného genomového testování Clinical Laboratory Improvement Accessories (CLIA), včetně mutací v POLE, POLD1 pro rameno 1 a v BRCA1 a BRCA2 pro rameno 2; v rameni 2 bude zařazení histologie prsu a vaječníků omezeno na celkem 10 pacientek
• Mít pokročilou rakovinu (metastatickou, recidivující nebo lokálně pokročilou) a měřitelnou chorobu na základě kritérií hodnocení odpovědi u solidních nádorů (RECIST) 1.1
• Buďte ochotni poskytnout archivovanou nádorovou tkáň; preferována je tkáň z nejvíce získaného jádra nebo excizní biopsie nádorové léze; Preferováno je 20 neobarvených sklíček, ale přijatelných bude minimálně 15 sklíček; pokud není přítomna adekvátní tkáň, pacient může souhlasit s nově získanou biopsií
• Mít výkonnostní stav 0 nebo 1 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1 500 /mcL, provedené do 10 dnů po léčbě
• Krevní destičky >= 100 000 / mcL, provede se do 10 dnů po léčbě
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l bez transfuze nebo závislosti na erytropoetinu (EPO) (do 7 dnů od posouzení), provedené do 10 dnů od léčby
• Sérový kreatinin =< 1,5 násobek horní hranice normálu (ULN) NEBO Naměřená nebo vypočtená clearance kreatininu >= 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]), provedené do 10 dnů po léčbě
• Celkový bilirubin v séru =< 1,5 X ULN NEBO přímý bilirubin =< ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN, provedené během 10 dnů léčby
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvikální transamináza [SGPT]) =< 2,5 X ULN NEBO =< 5 X ULN u subjektů s jaterními metastázami, provedené během 10 dnů léčby
• Albumin >= 2,5 mg/dl, provedeno do 10 dnů po léčbě
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií, provedené do 10 dnů od léčby
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) = < 1,5 X ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií, provedené do 10 dnů po léčbě
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenství v moči nebo séru během 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku; pokud je test moči pozitivní nebo jej nelze potvrdit jako negativní, bude vyžadován těhotenský test v séru
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie po dobu 120 dnů po poslední dávce studované medikace; subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok
• Muži by měli souhlasit s abstinencí nebo používáním adekvátní metody antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie do 120 dnů po poslední dávce studované terapie

Kritéria vyloučení:

• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience, která vyžaduje léčbu systémovými steroidy nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou zkušební léčby, nebo dříve vedla k život ohrožujícím epizodám bez ohledu na současnou léčbu
• Má známou anamnézu aktivní TBC (Bacillus tuberculosis)
• Hypersenzitivita na pembrolizumab nebo na kteroukoli pomocnou látku tohoto přípravku
• měl předchozí protirakovinnou monoklonální protilátku (mAb) během 4 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených látkami podanými před více než 4 týdny

• měl předchozí chemoterapii, cílenou terapii malými molekulami nebo radiační terapii během 2 týdnů před 1. dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu; výjimky zahrnují bazaliom kůže nebo spinocelulární karcinom kůže, který prošel potenciálně kurativní terapií nebo in situ rakovinu děložního čípku, nebo malignity, které byly tři roky neaktivní nebo výjimečně indolentní; jakákoli současná diagnóza druhé malignity vyžaduje souhlas hlavního zkoušejícího a sponzora
• Má známé aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu; subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou stabilní (bez důkazu progrese zobrazovacím vyšetřením po dobu alespoň čtyř týdnů před první dávkou zkušební léčby a jakékoli neurologické příznaky se vrátily na výchozí hodnotu), nemají žádné známky nového nebo zvětšujícího se mozku metastázy a neužívají steroidy alespoň 30 dní před zkušební léčbou; pacienti, kteří měli oligometastatické onemocnění léčení stereotaktickým zářením nebo terapií gama nožem, mohou dostávat léčbu 14 dní po terapii, pokud nepotřebují steroidy; tato výjimka nezahrnuje karcinomatózní meningitidu, která je vyloučena bez ohledu na klinickou stabilitu
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv); substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby
• Má známou anamnézu nebo jakýkoli důkaz aktivní neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu
• Má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu, aby účastnit se podle názoru ošetřujícího zkoušejícího
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje předběžným screeningem nebo screeningovou návštěvou do 120 dnů po poslední dávce léčby ve studii
• Podstoupil předchozí léčbu přípravkem anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2
• Má známou historii viru lidské imunodeficience (HIV) (HIV 1/2 protilátky)

• Obdržel živou vakcínu do 30 dnů od plánovaného zahájení studijní terapie

  • Poznámka: Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny
• Nádory nesoucí non-hotspot POLE nebo POLD1 mutace, které vykazují jasný důkaz mikrosatelitní nestability (MSI), budou vyloučeny
• Má známou aktivní hepatitidu B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitidu C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV])