Pembrolizumab w leczeniu pacjentów z przerzutowym, nawrotowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem i niestabilnością genomu

Kryteria przyjęcia:

• Być chętnym i zdolnym do wyrażenia pisemnej świadomej zgody/zgody na badanie
• Mieć diagnozę guza z dowodem niestabilności genomu w badaniach genomowych certyfikowanych przez Clinical Laboratory Improvement (CLIA), w tym mutacje w POLE, POLD1 dla ramienia 1 oraz w BRCA1 i BRCA2 dla ramienia 2; w ramieniu 2 rejestracja histologii piersi i jajników będzie ograniczona do łącznie 10 pacjentek
• Mają zaawansowany nowotwór (przerzutowy, nawracający lub miejscowo zaawansowany) i mierzalną chorobę na podstawie kryteriów oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST) 1.1
• Bądź chętny do dostarczenia zarchiwizowanej tkanki guza; preferowana jest tkanka z najbardziej uzyskanej biopsji rdzeniowej lub wycinającej zmiany nowotworowej; Preferowanych jest 20 niezabarwionych szkiełek, ale dopuszczalne będzie minimum 15 szkiełek; w przypadku braku odpowiedniej tkanki pacjent może wyrazić zgodę na nowo pobraną biopsję
• Mieć stan sprawności 0 lub 1 w skali wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 1500 /mcL, wykonana w ciągu 10 dni leczenia
• Płytki krwi >= 100 000/mcL, wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l bez transfuzji lub zależności od erytropoetyny (EPO) (w ciągu 7 dni od oceny), wykonana w ciągu 10 dni od leczenia
• Stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny >= 60 ml/min u pacjentów ze stężeniem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (zamiast kreatyniny można również zastosować współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] lub klirens kreatyniny [CrCl]), wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy =< 1,5 X GGN LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN u osób ze stężeniem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN, wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 X GGN LUB = < 5 X GGN u osób z przerzutami do wątroby, wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Albumina >= 2,5 mg/dl, wykonane w ciągu 10 dni od leczenia
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) =< 1,5 x ULN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych, wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) =< 1,5 X GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania leków przeciwzakrzepowych, wykonane w ciągu 10 dni leczenia
• Kobieta w wieku rozrodczym powinna mieć ujemny wynik ciąży w moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku; jeśli wynik testu moczu jest dodatni lub nie można potwierdzić, że jest ujemny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Kobiety w wieku rozrodczym powinny być chętne do stosowania 2 metod kontroli urodzeń lub poddać się chirurgicznej bezpłodności lub powstrzymać się od aktywności heteroseksualnej przez cały czas trwania badania przez 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku; pacjentki w wieku rozrodczym to osoby, które nie zostały wysterylizowane chirurgicznie lub nie były wolne od miesiączki przez > 1 rok
• Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na abstynencję lub stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii do 120 dni po ostatniej dawce badanej terapii

Kryteria wyłączenia:

• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub uczestniczył w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badane urządzenie w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leku
• Ma rozpoznany niedobór odporności, który wymaga ogólnoustrojowej terapii sterydowej lub jakiejkolwiek innej formy leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku próbnego lub skutkował wcześniej epizodami zagrażającymi życiu, niezależnie od aktualnego leczenia
• Ma znaną historię aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis)
• Nadwrażliwość na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą
• Miał wcześniej przeciwnowotworowe przeciwciało monoklonalne (mAb) w ciągu 4 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj.

• Miał wcześniej chemioterapię, celowaną terapię małocząsteczkową lub radioterapię w ciągu 2 tygodni przed pierwszym dniem badania lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) po zdarzeniach niepożądanych spowodowanych wcześniej podanym środkiem

  • Uwaga: Pacjenci z neuropatią =< stopnia 2 stanowią wyjątek od tego kryterium i mogą kwalifikować się do badania
  • Uwaga: jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyzdrowieć po toksyczności i/lub powikłaniach związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia; wyjątki obejmują raka podstawnokomórkowego skóry lub raka płaskonabłonkowego skóry, który został poddany terapii potencjalnie leczniczej lub raka szyjki macicy in situ, lub nowotwory, które były nieaktywne przez trzy lata lub wyjątkowo powolne; każde aktualne rozpoznanie drugiego nowotworu wymaga zgody głównego badacza i sponsora
• Ma znane czynne przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni (bez dowodów progresji w badaniach obrazowych przez co najmniej cztery tygodnie przed pierwszą dawką leczenia próbnego i wszelkie objawy neurologiczne powróciły do ​​wartości wyjściowych), nie mają dowodów na nowy lub powiększenie mózgu przerzuty i nie stosują sterydów przez co najmniej 30 dni przed próbnym leczeniem; pacjenci, u których wystąpiła skąpoprzerzutowa choroba leczona promieniowaniem stereotaktycznym lub terapią nożem gamma, mogą otrzymać leczenie 14 dni po terapii, o ile nie wymagają sterydów; wyjątek ten nie obejmuje raka opon mózgowo-rdzeniowych, które jest wykluczone niezależnie od stabilności klinicznej
• Ma czynną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia systemowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych); terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego
• Znana historia lub jakiekolwiek dowody aktywnego, niezakaźnego zapalenia płuc
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego
• ma historię lub obecne dowody na jakąkolwiek chorobę, terapię lub nieprawidłowości laboratoryjne, które mogłyby zakłócić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub nie leży w najlepszym interesie uczestnika badania uczestniczyć, w opinii prowadzącego badanie
• Ma znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania
• jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty wstępnej lub wizyty przesiewowej przez 120 dni po ostatniej dawce badanego leku
• Otrzymał wcześniej terapię środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2
• Ma znaną historię ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) (przeciwciała HIV 1/2)

• Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii

  • Uwaga: Szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań są na ogół inaktywowanymi szczepionkami przeciw grypie i są dozwolone; jednak donosowe szczepionki przeciw grypie (np. Flu-Mist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone
• Guzy z mutacjami POLE lub POLD1 niezwiązanymi z hotspotami, które wykazują wyraźne dowody niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), zostaną wykluczone
• Wykryto aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] reaktywny) lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (np. wykryto kwas rybonukleinowy [RNA] wirusa zapalenia wątroby typu C [HCV] [jakościowo])