Pembrolizumab áttétes, visszatérő vagy lokálisan előrehaladott rákos és genomiális instabilitásban szenvedő betegek kezelésében

Bevételi kritériumok:

• Legyen hajlandó és képes írásos beleegyező nyilatkozatot adni a tárgyaláshoz
• A Clinical Laboratory Improvement Módosítások (CLIA) által hitelesített genomi vizsgálat során genomi instabilitást mutató daganatot diagnosztizáltak, beleértve a POLE, az 1. kar POLD1 és a 2. karon a BRCA1 és BRCA2 mutációit; a 2. karban az emlő- és petefészekszövettani vizsgálatokat összesen 10 betegre korlátozzák
• Előrehaladott rákja (áttétes, visszatérő vagy lokálisan előrehaladott) és mérhető betegsége a szilárd daganatok válaszértékelési kritériumai (RECIST) 1.1 alapján
• Legyen hajlandó archivált daganatszövetet biztosítani; előnyben részesítjük a tumorsérülés leggyakrabban kapott mag- vagy excisiós biopsziájából származó szövetet; 20 festetlen tárgylemez előnyös, de legalább 15 tárgylemez elfogadható; ha nincs megfelelő szövet, a beteg beleegyezhet az újonnan vett biopsziába
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítményskáláján a teljesítmény státusza 0 vagy 1
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500 /mcL, a kezelést követő 10 napon belül elvégezve
• Vérlemezkék >= 100 000/mcL, a kezelést követő 10 napon belül elvégezve
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/L transzfúzió vagy eritropoetin (EPO)-függőség nélkül (az értékeléstől számított 7 napon belül), a kezelést követő 10 napon belül elvégezve
• A szérum kreatinin = < 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance >= 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi ULN-nek (a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] is használható a kreatinin helyett vagy kreatinin-clearance [CrCl]), a kezelést követő 10 napon belül kell elvégezni
• Szérum összbilirubin =< 1,5-szerese a normálérték felső határának VAGY direkt bilirubin =< ULN azoknál az alanyoknál, akiknél az összbilirubin szintje > 1,5, a kezelést követő 10 napon belül
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamin-piruvics transzamináz [SGPT]) = < 2,5 X ULN VAGY = < 5 X ULN májmetasztázisos alanyoknál, 10 napon belül elvégezve a kezelésről
• Albumin >= 2,5 mg/dl, a kezelést követő 10 napon belül
• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van, a kezelést követő 10 napon belül elvégezve
• Aktivált parciális thromboplasztin idő (aPTT) = < 1,5 X ULN, kivéve, ha az alany véralvadásgátló kezelésben részesül mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van, a kezelést követő 10 napon belül elvégezve
• A fogamzóképes női alanynak negatív vizelet- vagy szérumterhességnek kell lennie a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül; ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A fogamzóképes korú női alanyoknak hajlandónak kell lenniük két fogamzásgátlási módszer alkalmazására, vagy műtétileg sterileknek kell lenniük, vagy tartózkodniuk kell a heteroszexuális tevékenységtől a vizsgálat során a vizsgálati gyógyszer utolsó adagját követő 120 napig; fogamzóképes korú alanyok azok, akiket műtétileg nem sterilizáltak, vagy 1 évnél hosszabb ideig nem volt menstruációmentes.
• A férfi alanyoknak bele kell egyezniük az absztinenciába vagy a megfelelő fogamzásgátlási módszer alkalmazásába, a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően a vizsgálati terápia utolsó adagját követő 120 napig

Kizárási kritériumok:

• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányos diagnózisa van, amely szisztémás szteroid kezelést vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést igényel a próbakezelés első adagját megelőző 7 napon belül, vagy korábban életveszélyes epizódokat eredményezett, függetlenül a jelenlegi kezeléstől
• Ismert aktív tbc-je (Bacillus tuberculosis)
• A pembrolizumabbal vagy bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység
• Korábban rákellenes monoklonális antitesttel (mAb) volt a vizsgálat 1. napja előtti 4 héten belül, vagy aki nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a több mint 4 héttel korábban beadott szerek által okozott nemkívánatos eseményekből

• Korábban kemoterápiában, célzott kismolekulájú terápiában vagy sugárterápiában részesült az 1. vizsgálati napot megelőző 2 héten belül, vagy nem gyógyult (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a korábban beadott szer miatti nemkívánatos eseményekből

  • Megjegyzés: A =< 2. fokozatú neuropátiában szenvedő alanyok kivételt képeznek e kritérium alól, és jogosultak lehetnek a vizsgálatra.
  • Megjegyzés: Ha az alany jelentős műtéten esett át, akkor a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényel; kivételek közé tartozik a bazális sejtes karcinóma vagy a bőr laphámsejtes karcinómája, amely potenciálisan gyógyító terápián esett át, vagy in situ méhnyakrák, vagy olyan rosszindulatú daganatok, amelyek három éve inaktívak vagy kivételesen indolensek; A második rosszindulatú daganat jelenlegi diagnosztizálásához a vezető kutató és a szponzor jóváhagyása szükséges
• ismert aktív központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása; korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok is részt vehetnek, feltéve, hogy stabilak (a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább négy hétig a képalkotó progresszió bizonyítéka nélkül, és bármely neurológiai tünet visszatért a kiindulási értékre), nincs bizonyítékuk új vagy megnagyobbodott agyra. metasztázisok, és nem használnak szteroidokat legalább 30 napig a próbakezelés előtt; a sztereotaxiás sugárzással vagy gamma-kés kezeléssel kezelt oligometasztatikus betegségben szenvedő betegek a kezelést követő 14. napon kaphatnak kezelést mindaddig, amíg nincs szükségük szteroidra; ez a kivétel nem vonatkozik a karcinómás agyhártyagyulladásra, amely a klinikai stabilitástól függetlenül kizárt
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek szedésével); a helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid helyettesítő terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem tekinthető a szisztémás kezelés egyik formájának
• Ismert anamnézisében aktív, nem fertőző tüdőgyulladás, vagy annak bármilyen bizonyítéka
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka van bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem szolgálja az alany legjobb érdekét. a kezelő vizsgáló véleménye szerint részt venni
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarai, amelyek akadályoznák a vizsgálat követelményeivel való együttműködést
• terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe esik vagy gyermeket szül, kezdve az előszűréssel vagy szűrővizsgálattal az utolsó adag próbakezelés után 120 napig
• Korábban anti-PD-1, anti-PD-L1 vagy anti-PD-L2 szerrel kezelték
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) (HIV 1/2 antitestek) előfordulása

• Élő vakcinát kapott a vizsgálati terápia tervezett megkezdését követő 30 napon belül

  • Megjegyzés: Az injekciós beadásra szánt szezonális influenza vakcinák általában inaktivált influenza elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. Flu-Mist) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek
• A mikroszatellit instabilitás (MSI) egyértelmű bizonyítékát mutató, nem hotspot POLE vagy POLD1 mutációt hordozó daganatok kizárásra kerülnek.
• Ismert aktív hepatitis B (pl. hepatitis B felületi antigén [HBsAg] reaktív) vagy hepatitis C (például hepatitis C vírus [HCV] ribonukleinsav [RNS] [minőségi] kimutatható)