Pembrolizumab vid behandling av deltagare med metastaserande, återkommande eller lokalt avancerad cancer och genomisk instabilitet

Inklusionskriterier:

• Var villig och kapabel att ge skriftligt informerat samtycke/samtycke till rättegången
• Har en diagnos av en tumör med bevis på genomisk instabilitet på Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certifierade genomiska tester, inklusive mutationer i POLE, POLD1 för arm 1 och i BRCA1 och BRCA2 för arm 2; i arm 2 kommer inskrivning av bröst- och äggstockshistologi att begränsas till totalt 10 patienter
• Har avancerad cancer (metastaserande, återkommande eller lokalt avancerad) och mätbar sjukdom baserat på Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Var villig att tillhandahålla arkiverad tumörvävnad; vävnad från den mest erhållna kärnan eller excisionsbiopsi av en tumörskada föredras; 20 ofärgade objektglas är att föredra men minst 15 objektglas accepteras; Om tillräcklig vävnad inte finns kan patienten samtycka till en nyinhämtad biopsi
• Ha en prestationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsskala
• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1 500/mcL, utfört inom 10 dagar efter behandling
• Trombocyter >= 100 000 / mcL, utförs inom 10 dagar efter behandling
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L utan transfusion eller erytropoietin (EPO) beroende (inom 7 dagar efter bedömning), utfört inom 10 dagar efter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 X övre normalgräns (ULN) ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance >= 60 ml/min för patient med kreatininnivåer > 1,5 X institutionell ULN (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]), utförs inom 10 dagar efter behandlingen
• Totalt serumbilirubin =< 1,5 X ULN ELLER direkt bilirubin =< ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN, utfört inom 10 dagar efter behandling
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamin-pyrodruvtransaminas [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN för försökspersoner med levermetastaser, utförda inom 10 dagar av behandling
• Albumin >= 2,5 mg/dL, utfört inom 10 dagar efter behandling
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia, utförd inom 10 dagar efter behandlingen
• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia, utfört inom 10 dagar efter behandling
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör ha en negativ urin- eller serumgraviditet inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet; om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Kvinnliga försökspersoner i fertil ålder bör vara villiga att använda 2 metoder för preventivmedel eller vara kirurgiskt sterila, eller avstå från heterosexuell aktivitet under studiens gång under 120 dagar efter den sista dosen av studiemedicinering; försökspersoner i fertil ålder är de som inte har steriliserats kirurgiskt eller inte varit fria från mens i > 1 år
• Manliga försökspersoner bör gå med på avhållsamhet eller användning av en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin till och med 120 dagar efter den sista dosen av studieterapin

Exklusions kriterier:

• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
• Har en diagnos av immunbrist som kräver systemisk steroidbehandling eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen eller har resulterat i livshotande episoder tidigare oavsett aktuell behandling
• Har en känd historia av aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Överkänslighet mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen
• Har tidigare haft en monoklonal anti-cancerantikropp (mAb) inom 4 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (d.v.s. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av medel som administrerats mer än 4 veckor tidigare

• Har tidigare haft kemoterapi, riktad behandling med små molekyler eller strålbehandling inom 2 veckor före studiedag 1 eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från biverkningar på grund av ett tidigare administrerat medel

  • Obs: Ämnen med =< grad 2 neuropati är ett undantag från detta kriterium och kan kvalificera sig för studien
  • Obs: Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling; undantag inkluderar basalcellscancer i huden eller skivepitelcancer i huden som har genomgått potentiellt botande terapi eller in situ livmoderhalscancer, eller maligniteter som har varit inaktiva i tre år eller exceptionellt indolenta; alla aktuella diagnoser av andra malignitet kräver godkännande från huvudutredare och sponsor
• Har kända metastaser från det aktiva centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit; försökspersoner med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de är stabila (utan tecken på progression genom bildbehandling i minst fyra veckor före den första dosen av försöksbehandlingen och eventuella neurologiska symtom har återvänt till baslinjen), inte har några tecken på ny eller förstorad hjärna metastaser och inte använder steroider under minst 30 dagar före försöksbehandling; patienter som hade oligometastatisk sjukdom som behandlats med stereotaktisk strålning eller gammaknivbehandling kan få behandling 14 dagar efter behandlingen så länge de inte behöver steroider; detta undantag inkluderar inte karcinomatös meningit som är utesluten oavsett klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel); ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling
• Har känd historia av, eller några tecken på aktiv, icke-infektiös pneumonit
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller inte är i försökspersonens bästa intresse. delta, enligt den behandlande utredaren
• Har kända psykiatriska störningar eller missbruksproblem som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången
• Är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med förundersökningen eller screeningbesöket till och med 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• Har tidigare fått behandling med ett anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-medel
• Har en känd historia av humant immunbristvirus (HIV) (HIV 1/2 antikroppar)

• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar efter planerad start av studieterapi

  • Obs: Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet inaktiverade influensavacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. Flu-Mist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna
• Tumörer som innehåller icke-hotspot POLE- eller POLD1-mutationer som visar tydliga tecken på mikrosatellitinstabilitet (MSI) kommer att uteslutas
• Har känd aktiv hepatit B (t.ex. hepatit B ytantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatit C (t.ex. hepatit C-virus [HCV] ribonukleinsyra [RNA] [kvalitativ] detekteras)