Pembrolizumab en el tratamiento de participantes con cáncer metastásico, recurrente o localmente avanzado e inestabilidad genómica

Criterios de inclusión:

• Estar dispuesto y ser capaz de proporcionar consentimiento/asentimiento informado por escrito para el ensayo
• Tener un diagnóstico de un tumor con evidencia de inestabilidad genómica en las pruebas genómicas certificadas por las Enmiendas de mejora del laboratorio clínico (CLIA), incluidas mutaciones en POLE, POLD1 para el brazo 1 y en BRCA1 y BRCA2 para el brazo 2; en el brazo 2, la inscripción de histologías de mama y ovario se limitará a un total de 10 pacientes
• Tiene cáncer avanzado (metastásico, recurrente o localmente avanzado) y enfermedad medible basada en los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1
• Estar dispuesto a proporcionar tejido tumoral archivado; se prefiere el tejido de la biopsia central o por escisión más obtenida de una lesión tumoral; Se prefieren 20 portaobjetos sin teñir, pero se aceptará un mínimo de 15 portaobjetos; si el tejido adecuado no está presente, el paciente puede dar su consentimiento para una biopsia recién obtenida
• Tener un estado funcional de 0 o 1 en la escala de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1500 /mcL, realizado dentro de los 10 días de tratamiento
• Plaquetas >= 100,000 / mcL, realizado dentro de los 10 días de tratamiento
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L sin dependencia de transfusión o eritropoyetina (EPO) (dentro de los 7 días de evaluación), realizada dentro de los 10 días de tratamiento
• Creatinina sérica = < 1,5 X límite superior de lo normal (LSN) O aclaramiento de creatinina medido o calculado >= 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina > 1,5 X ULN institucional (la tasa de filtración glomerular [GFR] también se puede usar en lugar de la creatinina o aclaramiento de creatinina [CrCl]), realizado dentro de los 10 días de tratamiento
• Bilirrubina total sérica =< 1,5 X LSN O bilirrubina directa =< LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN, realizada dentro de los 10 días de tratamiento
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) =< 2,5 X ULN O =< 5 X ULN para sujetos con metástasis hepáticas, realizadas dentro de los 10 días de tratamiento
• Albúmina >= 2.5 mg/dL, realizada dentro de los 10 días de tratamiento
• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) = < 1,5 X LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, realizado dentro de los 10 días de tratamiento
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) = < 1,5 X ULN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o PTT esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes, realizado dentro de los 10 días de tratamiento
• Las mujeres en edad fértil deben tener un embarazo en orina o suero negativo dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio; si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio hasta 120 días después de la última dosis del medicamento del estudio; sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o no han estado libres de menstruaciones durante > 1 año
• Los sujetos masculinos deben aceptar la abstinencia o el uso de un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio hasta 120 días después de la última dosis de la terapia del estudio.

Criterio de exclusión:

• Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió terapia de estudio o usó un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis de tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia que requiere recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba o ha resultado en episodios que amenazan la vida anteriormente, independientemente del tratamiento actual.
• Tiene antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis)
• Hipersensibilidad a pembrolizumab o a alguno de sus excipientes
• Ha tenido un anticuerpo monoclonal (mAb) anticancerígeno previo dentro de las 4 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de los eventos adversos debidos a los agentes administrados más de 4 semanas antes

• Ha recibido quimioterapia previa, terapia de molécula pequeña dirigida o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo; las excepciones incluyen el carcinoma de células basales de la piel o el carcinoma de células escamosas de la piel que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa o cáncer de cuello uterino in situ, o tumores malignos que han estado inactivos durante tres años o excepcionalmente indolentes; cualquier diagnóstico actual de una segunda neoplasia maligna requiere la aprobación del investigador principal y el patrocinador
• Tiene metástasis activas conocidas del sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa; los sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imágenes durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento de prueba y cualquier síntoma neurológico haya regresado a la línea de base), no tengan evidencia de cerebro nuevo o agrandado metástasis, y no están usando esteroides durante al menos 30 días antes del tratamiento de prueba; los pacientes que tenían enfermedad oligometastásica tratados con radiación estereotáctica o terapia con bisturí de rayos gamma pueden recibir tratamiento 14 días después de la terapia siempre que no requieran esteroides; esta excepción no incluye la meningitis carcinomatosa que se excluye independientemente de la estabilidad clínica
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o medicamentos inmunosupresores); la terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico
• Tiene antecedentes conocidos o cualquier evidencia de neumonitis activa no infecciosa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante todo el ensayo, o no es lo mejor para el sujeto. participar, a juicio del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de preselección o evaluación hasta 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• Ha recibido terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2)

• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días del inicio planificado de la terapia del estudio.

  • Nota: Las vacunas inyectables contra la influenza estacional generalmente son vacunas contra la influenza inactivadas y están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., Flu-Mist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas
• Se excluirán los tumores que albergan mutaciones POLE o POLD1 no hotspot que muestren una clara evidencia de inestabilidad de microsatélites (MSI).
• Tiene hepatitis B activa conocida (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC])