Pembrolizumab bij de behandeling van deelnemers met gemetastaseerde, terugkerende of lokaal gevorderde kanker en genomische instabiliteit

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat zijn om schriftelijke geïnformeerde toestemming/instemming te geven voor het proces
• Een diagnose hebben van een tumor met bewijs van genomische instabiliteit op door CLIA gecertificeerde genomische tests (Clinical Laboratory Improvement Amendments), inclusief mutaties in POLE, POLD1 voor arm 1 en in BRCA1 en BRCA2 voor arm 2; in arm 2 zal de registratie van borst- en eierstokhistologieën beperkt zijn tot in totaal 10 patiënten
• Vergevorderde kanker hebben (gemetastaseerd, recidiverend of lokaal gevorderd) en een meetbare ziekte hebben op basis van Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) 1.1
• Bereid zijn om gearchiveerd tumorweefsel te verstrekken; weefsel van de meest verkregen kern of excisiebiopsie van een tumorlaesie heeft de voorkeur; 20 ongekleurde objectglaasjes hebben de voorkeur, maar een minimum van 15 objectglaasjes is acceptabel; als er geen voldoende weefsel aanwezig is, kan de patiënt instemmen met een nieuw verkregen biopsie
• Een prestatiestatus van 0 of 1 hebben op de prestatieschaal van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1.500 /mcl, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Bloedplaatjes >= 100.000 / mcL, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Hemoglobine >= 9 g/dl of >= 5,6 mmol/l zonder transfusie of erytropoëtine (EPO) afhankelijkheid (binnen 7 dagen na beoordeling), uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Serumcreatinine =< 1,5 X bovengrens van normaal (ULN) OF Gemeten of berekende creatinineklaring >= 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden > 1,5 X institutionele ULN (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]), uitgevoerd binnen 10 dagen na de behandeling
• Serum totaal bilirubine =< 1,5 X ULN OF direct bilirubine =< ULN voor proefpersonen met totale bilirubinewaarden > 1,5 ULN, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaatoxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN OF =< 5 X ULN voor proefpersonen met levermetastasen, uitgevoerd binnen 10 dagen van behandeling
• Albumine >= 2,5 mg/dL, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) =< 1,5 x ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) =< 1,5 X ULN, tenzij patiënt antistollingstherapie krijgt zolang PT of PTT binnen therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen valt, uitgevoerd binnen 10 dagen na behandeling
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd dienen binnen 72 uur vóór ontvangst van de eerste dosis onderzoeksmedicatie een negatieve urine- of serumzwangerschap te hebben; als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Vrouwelijke proefpersonen in de vruchtbare leeftijd moeten bereid zijn om 2 anticonceptiemethoden te gebruiken of chirurgisch steriel te zijn, of zich te onthouden van heteroseksuele activiteit gedurende het onderzoek tot 120 dagen na de laatste dosis studiemedicatie; personen die zwanger kunnen worden, zijn degenen die niet chirurgisch zijn gesteriliseerd of niet meer dan 1 jaar vrij zijn geweest van menstruatie
• Mannelijke proefpersonen moeten instemmen met onthouding of het gebruik van een adequate anticonceptiemethode vanaf de eerste dosis studietherapie tot 120 dagen na de laatste dosis studietherapie

Uitsluitingscriteria:

• Neemt momenteel deel aan en krijgt studietherapie of heeft deelgenomen aan een studie van een onderzoeksgeneesmiddel en heeft studietherapie ontvangen of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis van de behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie waarvoor systemische therapie met steroïden of een andere vorm van immunosuppressieve therapie nodig is binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling of heeft eerder geleid tot levensbedreigende episodes, ongeacht de huidige behandeling
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis)
• Overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de hulpstoffen
• Heeft eerder een monoklonaal antilichaam (mAb) tegen kanker gehad binnen 4 weken voorafgaand aan studiedag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van middelen die meer dan 4 weken eerder zijn toegediend

• Heeft eerder chemotherapie, gerichte therapie met kleine moleculen of bestraling gehad binnen 2 weken voorafgaand aan onderzoeksdag 1 of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen als gevolg van een eerder toegediend middel

  • Opmerking: Proefpersonen met =< graad 2 neuropathie vormen een uitzondering op dit criterium en kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek
  • Opmerking: als de proefpersoon een grote operatie heeft ondergaan, moet hij voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of actieve behandeling vereist; uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid of plaveiselcelcarcinoom van de huid dat potentieel curatieve therapie heeft ondergaan of in situ baarmoederhalskanker, of maligniteiten die drie jaar inactief of uitzonderlijk indolent zijn; elke huidige diagnose van tweede maligniteit vereist goedkeuring van hoofdonderzoeker en sponsor
• Heeft bekende actieve metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis; proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen mogen deelnemen op voorwaarde dat ze stabiel zijn (zonder bewijs van progressie door beeldvorming gedurende ten minste vier weken voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling en eventuele neurologische symptomen zijn teruggekeerd naar de uitgangswaarde), geen bewijs hebben van nieuwe of vergrote hersenuitzaaiingen metastasen heeft en gedurende ten minste 30 dagen voorafgaand aan de proefbehandeling geen steroïden gebruikt; patiënten met oligometastatische ziekte die werden behandeld met stereotactische bestraling of gammames-therapie kunnen 14 dagen na de therapie worden behandeld, zolang ze geen steroïden nodig hebben; deze uitzondering omvat geen carcinomateuze meningitis, die is uitgesloten ongeacht de klinische stabiliteit
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva); vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling
• Heeft een voorgeschiedenis van, of enig bewijs van, actieve, niet-infectieuze pneumonitis
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist
• Heeft een voorgeschiedenis of actueel bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deelnemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Heeft psychiatrische stoornissen of stoornissen door middelenmisbruik gekend die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren
• Zwanger is of borstvoeding geeft, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van de proef, te beginnen met de pre-screening of het screeningsbezoek tot 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• Is eerder behandeld met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van humaan immunodeficiëntievirus (hiv) (hiv 1/2 antilichamen)

• Heeft binnen 30 dagen na de geplande start van de studietherapie een levend vaccin gekregen

  • Opmerking: seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen geïnactiveerde griepvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. Flu-Mist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan
• Tumoren met niet-hotspot POLE- of POLD1-mutaties die duidelijk bewijs van microsatellietinstabiliteit (MSI) vertonen, worden uitgesloten
• Heeft bekende actieve hepatitis B (bijv. Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of hepatitis C (bijv. Hepatitis C-virus [HCV] ribonucleïnezuur [RNA] [kwalitatief] is gedetecteerd)