Pembrolizumab til behandling af deltagere med metastatisk, tilbagevendende eller lokalt avanceret kræft og genomisk ustabilitet

Inklusionskriterier:

• Være villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke/samtykke til forsøget
• Har en diagnose af en tumor med bevis for genomisk ustabilitet på Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA) certificeret genomisk testning, inklusive mutationer i POLE, POLD1 for arm 1 og i BRCA1 og BRCA2 for arm 2; i arm 2 vil registrering af bryst- og ovariehistologi være begrænset til i alt 10 patienter
• Har fremskreden cancer (metastatisk, tilbagevendende eller lokalt fremskreden) og målbar sygdom baseret på responsevalueringskriterier i solide tumorer (RECIST) 1.1
• Være villig til at levere arkiveret tumorvæv; væv fra den mest opnåede kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion foretrækkes; 20 ufarvede objektglas foretrækkes, men minimum 15 objektglas vil være acceptable; hvis der ikke er tilstrækkeligt væv til stede, kan patienten give samtykke til en nyoptaget biopsi
• Har en præstationsstatus på 0 eller 1 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsskala
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1.500/mcL, udført inden for 10 dage efter behandling
• Blodplader >= 100.000 / mcL, udført inden for 10 dage efter behandling
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L uden transfusion eller erythropoietin (EPO) afhængighed (inden for 7 dage efter vurdering), udført inden for 10 dage efter behandling
• Serumkreatinin =< 1,5 X øvre normalgrænse (ULN) ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance >= 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer > 1,5 X institutionel ULN (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin) eller kreatininclearance [CrCl]), udført inden for 10 dage efter behandlingen
• Total bilirubin i serum =< 1,5 X ULN ELLER direkte bilirubin =< ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN, udført inden for 10 dage efter behandling
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamin-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) =< 2,5 X ULN ELLER =< 5 X ULN for forsøgspersoner med levermetastaser, udført inden for 10 dage af behandling
• Albumin >= 2,5 mg/dL, udført inden for 10 dage efter behandling
• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) =< 1,5 X ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling, så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, udført inden for 10 dage efter behandlingen
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) =< 1,5 X ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling, så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia, udført inden for 10 dage efter behandlingen
• Kvinde i den fødedygtige alder bør have en negativ urin- eller serumgraviditet inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis af undersøgelsesmedicin; hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Kvindelige forsøgspersoner i den fødedygtige alder bør være villige til at bruge 2 præventionsmetoder eller være kirurgisk sterile eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet i løbet af undersøgelsen gennem 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesmedicin; personer i den fødedygtige alder er dem, der ikke er blevet kirurgisk steriliseret eller ikke har været fri for menstruation i > 1 år
• Mandlige forsøgspersoner bør acceptere afholdenhed eller brug af en passende præventionsmetode begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapi til 120 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesterapi

Ekskluderingskriterier:

• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt, der kræver modtagelse af systemisk steroidbehandling eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af forsøgsbehandling eller har resulteret i livstruende episoder tidligere uanset den aktuelle behandling
• Har en kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis)
• Overfølsomhed over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer
• Har tidligere haft et monoklonalt anti-cancer antistof (mAb) inden for 4 uger før undersøgelsesdag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af midler administreret mere end 4 uger tidligere

• Har tidligere haft kemoterapi, målrettet behandling med små molekyler eller strålebehandling inden for 2 uger før studiedag 1, eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger på grund af et tidligere administreret middel

  • Bemærk: Emner med =< grad 2 neuropati er en undtagelse fra dette kriterium og kan kvalificere sig til undersøgelsen
  • Bemærk: Hvis forsøgspersonen modtog en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før behandlingen påbegyndes
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller kræver aktiv behandling; undtagelser omfatter basalcellekarcinom i huden eller pladecellecarcinom i huden, der har gennemgået potentielt helbredende behandling eller in situ livmoderhalskræft, eller maligniteter, der har været inaktive i tre år eller usædvanligt indolente; enhver aktuel diagnose af anden malignitet kræver godkendelse fra hovedefterforsker og sponsor
• Har kendte metastaser i det aktive centralnervesystem (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis; forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er stabile (uden tegn på progression ved billeddiagnostik i mindst fire uger før den første dosis af forsøgsbehandling og eventuelle neurologiske symptomer er vendt tilbage til baseline), ikke har tegn på ny eller forstørret hjerne metastaser og ikke bruger steroider i mindst 30 dage før forsøgsbehandling; patienter, som havde oligometastatisk sygdom behandlet med stereotaktisk stråling eller gammaknivbehandling, kan modtage behandling 14 dage efter behandlingen, så længe de ikke har behov for steroider; denne undtagelse omfatter ikke karcinomatøs meningitis, som er udelukket uanset klinisk stabilitet
• Har aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de sidste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler); erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling
• Har kendt historie med eller tegn på aktiv, ikke-infektiøs pneumonitis
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi
• Har en historie eller aktuelle beviser for en tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse. deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Har kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget
• Er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, startende med præ-screeningen eller screeningsbesøget indtil 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• Har modtaget tidligere behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel
• Har en kendt historie med human immundefektvirus (HIV) (HIV 1/2 antistoffer)

• Har modtaget en levende vaccine inden for 30 dage efter planlagt start af studieterapi

  • Bemærk: Sæsoninfluenzavacciner til injektion er generelt inaktiverede influenzavacciner og er tilladte; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. Flu-Mist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt
• Tumorer, der rummer ikke-hotspot POLE- eller POLD1-mutationer, der viser tydelige tegn på mikrosatellitinstabilitet (MSI), vil blive udelukket
• Har kendt aktiv hepatitis B (f.eks. hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktiv) eller hepatitis C (f.eks. er hepatitis C virus [HCV] ribonukleinsyre [RNA] [kvalitativ] påvist)