多西环素与标准支持疗法在接受硼替佐米治疗的新诊断心脏 AL 淀粉样变性患者中的试验
多西环素与标准支持疗法在接受硼替佐米治疗的新诊断心脏 AL 淀粉样变性患者中的随机 II/III 期试验
系统性淀粉样变性是一种罕见疾病，每年影响大约十万人中的一人。
在系统性淀粉样变性中，异常蛋白质沉积在身体器官中并严重损害其功能，如果治疗不当会导致死亡。 轻链 (AL) 淀粉样变性通常由少量浆细胞（产生抗体的细胞）引起。 这些细胞产生部分抗体，即形成淀粉样沉积物的轻链 (LC)。 几乎每个器官，除了大脑，都可能受到 AL 淀粉样变性的影响。 四分之三的患者都受累于心脏，诊断后头 6 个月内发生的几乎所有死亡均与心脏有关。 目前对 AL 淀粉样变性的治疗是基于靶向产生淀粉样蛋白形成 LC 的浆细胞的药物。 目前，大多数患者接受一种强效抗浆细胞药物硼替佐米作为初始治疗的一部分。 然而，基于硼替佐米的治疗只能改善不到三分之一的 AL 淀粉样变性患者的心脏受累，许多患者（约三分之一）仍会在诊断后 12 个月内死亡。 早期心源性死亡仍然是一个未得到满足的迫切需求，也是该疾病总体结果的主要决定因素。 因此，需要替代方法来治疗 AL 淀粉样变性中的心脏受累。 多西环素是一种广泛使用、耐受性良好的抗生素，已上市数十年，用于治疗由细菌引起的多种不同传染病。 这种分子已在实验室、动物模型中以及最近在涉及患者的小型研究中进行了广泛研究，因为它具有改善淀粉样变性心脏损伤的潜力。 这些研究表明，多西环素可破坏淀粉样蛋白沉积，减少小鼠模型中的淀粉样蛋白负荷，并抵消形成淀粉样蛋白的 LC 对秀丽隐杆线虫（C. elegans）施加的毒性，C. elegans 是一种蠕虫，其咽部用作类似于人类心脏的模型。 在一项小型临床研究中，在治疗潜在的浆细胞疾病期间，给予心脏 AL 淀粉样变性患者多西环素。 与“匹配的历史对照”（即 过去仅接受抗浆细胞治疗而未接受多西环素的类似患者）。 基于这些有希望的初步结果，我们设计了本临床试验，以评估在抗浆细胞疗法中加入多西环素是否可以改善先前未接受过治疗的心脏 AL 淀粉样变性患者的生存期。 将比较接受多西环素治疗的患者和接受标准抗生素治疗以及抗浆细胞治疗的对照组在 12 个月时的存活率。 将评估患者的浆细胞疾病参数、心脏受累和其他器官可能受累以及生活质量。 为确保将接受多西环素治疗的患者与心脏病严重程度不同的患者，将根据心脏受累的阶段对患者进行分层。 患有严重心功能不全的患者将不会参加该试验，因为初步数据表明多西环素对这些受试者几乎没有益处。 患者将被随机分配接受多西环素或标准抗生素联合抗浆细胞疗法。 针对浆细胞的基于硼替佐米的治疗将根据每个参与机构的指南进行。 多西环素的给药剂量为 100 毫克，每天两次，这通常用于治疗细菌性疾病。 标准抗生素将根据每个参与机构的指南（前提是不使用与多西环素相同类别的药物）在对照组中提供。 将为患者提供日记以记录可能的不良事件，并会给予相应的指导。 每 2 个月将在试验中心对患者进行一次治疗疗效和毒性评估。 如果反应不理想，将开始二线治疗。 在没有不可接受的毒性的情况下，将在整个随访期间（12 个月）继续给予多西环素。
研究概览
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段2
- 第三阶段
联系人和位置
学习地点
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Edmonton、加拿大
- Cross Cancer Insititue, University of Alberta
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Athens、希腊
- Alexandra Hospital
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Heidelberg、德国
- University Hospital
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Pavia、意大利、27100
- Fondazione IRCCS Policlinico San Matteo
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Limoges、法国
- CHU Limoges
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Istanbul、火鸡
- Istanbul University Cerrahpasa Faculty of Medicine
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London、英国
- University College London Medical School and Royal Free Hospital
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Barcelona、西班牙
- Hospital Clinic de Barcelona
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准
- 年龄 ≥ 18。
- 新诊断的 AL 淀粉样变性。
通过以下方式确诊 AL 淀粉样变性：
- AL 淀粉样变性的组织化学诊断通过刚果红染色标本中绿色双折射材料的偏振光显微镜或特征性电子显微镜外观和
- AL 淀粉样变性的验证性电子显微镜免疫组织化学或质谱分析。 对于有明确 AL 淀粉样变性临床证据（例如 心脏和肾脏受累，软组织受累）存在单克隆成分。
以下所有定义的心脏受累：
- 符合 AL 淀粉样变性的心内膜心肌活检或超声心动图显示舒张期左心室壁平均厚度 > 12 mm，且无其他原因（例如，严重高血压、主动脉瓣狭窄），这足以解释壁增厚的程度。
- 心脏 II 期疾病：cTnT > 0.035 ng/mL（或代替 cTnT，cTnI > 0.10 ng/mL 或 hs-cTnT >77 ng/L）或同时 NT-proBNP >332 ng/L 或患有心脏分期的患者IIIa：cTnT > 0.035 ng/mL（或代替 cTnT，cTnI > 0.10 ng/mL 或 hs-cTnT >77 ng/L）和同时 NT-proBNP >332 ng/L 和 NT-proBNP ≤8500 ng/ L.
- 计划以硼替佐米为基础的治疗。
- 没有任何其他肝功能检查异常的总胆红素 1.5 × url 仍然符合条件。
- 碱性磷酸酶
- 谷丙转氨酶
- 收缩压90-180 mmHg。
育龄妇女 (WOCBP) 必须在首次服用研究药物前 14 天内血清妊娠试验呈阴性，并每 4 周进行一次妊娠试验以排除妊娠，她们必须同意使用经医生批准的高效避孕措施 30第一次研究药物给药前几天。
Pearl 指数低于 1 的高效避孕方法是： 口服激素避孕药（“药丸”）（只要其功效预计在试验期间不会受到影响，例如导致呕吐和腹泻或干扰激素的 IMPs新陈代谢，不能假设有足够的安全性），皮肤激素避孕（例如 避孕贴片）、阴道激素避孕药 (NuvaRing®)、长效避孕针、输卵管结扎术（女性绝育）、双屏障避孕法。 这意味着以下方法不被认为是安全的：避孕套加杀精子剂、简单屏障方法（阴道子宫托、避孕套、女用避孕套）、铜螺旋法、节律法、基础温度法和退出法（性交中断法）。
以下高效避孕持续时间是必要的：硼替佐米：治疗期间和治疗结束后 3 个月，马法兰：治疗期间和治疗结束后 6 个月，环磷酰胺：治疗期间和治疗结束后 12 个月
- 从第一次研究药物给药前 30 天到最后一次研究药物给药后 90 天，男性必须通过手术绝育或必须同意使用经医生批准的高效避孕措施。
- 能够理解并愿意在开始任何研究程序之前签署知情同意书。
- 对患者进行评估以确定不适合 ASCT。 符合高剂量化疗和 ASCT 但拒绝手术的患者可以参加该研究。
排除标准
- 非 AL 淀粉样变性。
- IIIb 期（NT-proBNP >8500 ng/L 和 cTnI >0.1 ng/mL，或 cTnT >0.035 ng/mL，或 hs-cTnT >77 ng/L。
- 以前治疗过 AL 淀粉样变性。
- 临床上明显的多发性骨髓瘤伴有溶骨性病变。
- 根据研究者的医学判断，症状性体位性低血压会干扰受试者安全接受治疗或完成研究评估的能力。
- 患有不受控制的感染或活动性恶性肿瘤的患者，但经过充分治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、原位宫颈癌、经过充分治疗且患者目前已完全缓解的 I 期癌症或患者患有的任何其他癌症除外5年无病。
- 已知 HIV 阳性。
- 孕妇或哺乳期妇女。
- 已知对多西环素、硼替佐米、硼或甘露醇过敏。
- 用可能影响多西环素吸收的药物治疗。
- 显着的急性胃肠道症状。
- 活动性消化性溃疡和/或食管反流病。
- 患有严重的医学或精神疾病的患者可能会干扰参与本临床研究。
- 以硼替佐米为基础的治疗的禁忌症
学习计划
合作者和调查者
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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