硫胺素作为感染性休克患者高乳酸血症的辅助治疗

介绍

硫胺素（维生素 B1）是细胞新陈代谢的重要组成部分。 它以游离硫胺素和活性磷酸化形式 - 焦磷酸硫胺素 (TPP) 的形式在我们体内循环。 TPP 作为线粒体氧化脱羧过程和糖酵解途径的辅助因子。 在硫胺素缺乏/不存在的情况下，会发生厌氧代谢并导致乳酸产生并伴有严重的生化紊乱。

硫胺素缺乏症在重症患者中更为普遍，发生率从 20% 到 70% 不等。 缺乏可能是由于缺乏摄入或增加损失。 既往接受过减肥手术或胃肠道疾病（如消化性溃疡病、克罗恩病和肠梗阻）的患者会因吸收不良而出现硫胺素缺乏症。 此外，与肿瘤相关的营养不良、长期肠外营养而未补充足够的维生素、接受肾脏替代治疗的感染性休克患者在感染性休克中，常伴有大循环和微循环功能障碍，导致组织灌注不足，血清乳酸升高。 Puskarich 等人（2013 年）进行的一项研究表明，早期乳酸正常化（6 小时内）是接受脓毒症和感染性休克治疗的患者生存的独立预测因子。 Nguyen 等人 (2004) 还表明，复苏后 12 小时内早期乳酸清除可使严重脓毒症患者的相对死亡风险降低两倍。 因此，2016 年脓毒症生存指南将复苏后 6 小时内的早期乳酸清除作为治疗复苏的目标。

Donnino 等人（2010 年）进行的一项研究得出结论，低硫胺素水平与感染性休克患者的乳酸性酸中毒有关。 一般来说，2.0-2.5 mmol/L 的乳酸水平被认为是升高的，但是当乳酸水平升高 > 4 mmol/L 时，它被认为是“高”并伴有相应的乳酸酸中毒 (pH < 7.35)。 对于乳酸性酸中毒，会发生血流动力学不稳定、心肌抑制以及对正性肌力药物和血管加压药的反应性降低等严重的心血管不良反应。

鉴于硫胺素缺乏引起的乳酸性酸中毒的严重性，Donnino 等人在 2016 年研究了静脉注射硫胺素作为感染性休克患者的复苏药物，发现硫胺素缺乏患者在 24 小时内乳酸明显降低。 然而，硫胺素水平基线正常的患者的乳酸水平没有显着差异。

根据欧洲临床营养与代谢学会 (ESPEN) 重症监护肠外营养指南，建议所有疑似硫胺素缺乏症的患者在 ICU 的前 3 天接受 100 至 300 mg/天的硫胺素补充剂。 Dinicolantonio 等人（2013 年）的一篇文献综述还表明，如果心力衰竭患者已证实缺乏硫胺素，每天可补充 200 毫克硫胺素，每日三次。 此外，欧洲神经学会联合会 (EFNS) 建议，特别是对于 Wernicke 脑病患者，建议静脉注射硫胺素剂量高达 600 毫克/天（200 毫克，每天 3 次），而没有明显的不良事件报告。

鉴于使血清乳酸正常化的重要性，以及目前缺乏硫胺素在脓毒症管理中的证据，因此我们旨在使用更高的有效剂量以实现血清乳酸水平的良好降低以及改善患者的整体结果感染性休克。

方法

所有在研究期间入住 GICU、UKKMC 的感染性休克患者将根据纳入和排除标准筛选可能的入组。 对于符合条件的患者，将从患者本人或其法定监护人处获得书面知情同意书。

入组后，将使用计算机生成的随机化程序将招募的患者随机分配到 2 组，即硫胺素组 (TG) 或安慰剂组 (PG)。 动脉和中央静脉导管插入术将作为常规进行，并根据 2016 年针对败血症和败血性休克患者的败血症生存运动 (SSC) 方案，在两组中继续提供血液动力学支持。 硫胺素组 (TG) 将接受稀释在 50 毫升生理盐水中的静脉注射硫胺素 200 毫克，而安慰剂组将仅接受 50 毫升生理盐水。 它将输注超过 1 小时，每天给药 3 次，共持续 3 天。 如果患者在服用硫胺素后出现恶心，将给予 IV 甲氧氯普胺 10mg stat。 但是，如果患者在服用生理盐水后出现皮疹或发红，将给予静脉注射氢化可的松 200mg stat。 研究药物将在招募和随机化完成后开始。

动脉血样将由训练有素的 ICU 工作人员护士在入组时（时间 0）在开始研究药物之前、此后 12 小时和 24 小时收集在肝素化血气注射器中。 然后在 ICU 中使用血气分析仪（ABL 800 Basic，Radiometer Medical ApS，丹麦）立即分析血样。 之后，将记录其他血液参数，包括全血细胞计数、肾功能和凝血相关变量以及确定 APACHE II 评分和 SOFA 评分所需的临床变量。 随后连续 3 天记录血清乳酸水平。

主要结果是评估从基线到研究药物剂量开始后 24 小时的相对乳酸水平变化（定义为（0 小时乳酸-24 小时乳酸）/0 小时乳酸 x100%）并评估比率24 小时内乳酸变化。 其他结果包括休克逆转时间（停止使用所有血管加压药的时间）、0 小时和 24 小时的 APACHE II 评分以及连续 3 天的 SOFA 评分、ICU 住院时间和住院死亡率。 还将检查任何肾脏替代疗法/透析的使用。

统计分析

样本量计算 在 Donnino 等人（2016 年）之前的一项研究中，样本量是通过使用功率和样本量计算 (PS) 软件程序计算的，该软件程序基于安慰剂和硫胺素治疗组之间 24 小时内乳酸水平的降低要求的输出：样本大小 设计：独立 Alpha = 0.05，功效 = 80% δ =1，ợ = 2.2，m = 1 每组案例样本量 = 30 总样本量：30 x 2 加上 20% 辍学率 = 72

因此，这项研究将需要 36 名治疗对象和 36 名控制对象能够以大概（功效）0.8 拒绝原假设。 与此零假设检验相关的 I 类错误概率为 0.05。

统计测试 所有统计数据将使用 IBM SPSS for Windows，版本 24.0（IBM Corp，rmonk，N. Y，USA）执行。 连续数据将酌情使用独立的 T 检验或 Mann-Whitney U 检验进行分析。 卡方检验将用于分析分类数据。 将进行混合模型 ANOVA 分析以确定硫胺素治疗在 24 小时内降低乳酸水平的效果和组变量之间的平均值差异。 p 值