Thiamin som en adjuverende terapi til hyperlaktæmi hos patienter med septisk chok

Introduktion

Thiamin (vitamin B1) er en vigtig komponent for cellulær metabolisme. Det cirkulerer i vores krop som fri thiamin såvel som aktiv phosphoryleret form - thiaminpyrophosphat (TPP). TPP fungerer som en co-faktor for mitokondriel oxidativ decarboxyleringsproces og glykolytisk vej. I mangel på/fravær af thiamin opstår anaerob metabolisme og forårsager laktatproduktion med alvorlig biokemisk forstyrrelse.

Thiaminmangel har vist sig at være mere udbredt hos kritisk syge patienter, med rater på mellem 20 % og 70 %. Den mangelfulde kan skyldes manglende indtag eller øget tab. Patienter, der tidligere har haft fedmekirurgi eller mave-tarmsygdomme, såsom mavesår, Crohns sygdom og tarmobstruktion, vil lide af thiaminmangel på grund af malabsorption. Derudover underernæring relateret til onkologi, langvarig parenteral ernæring uden tilstrækkeligt vitamintilskud, septisk shock-patienter med nyreudskiftningsterapi Ved septisk shock er der ofte forbundet med makro- og mikrocirkulatoriske dysfunktioner, der forårsager vævshyperfusion med forhøjet serumlaktat. En undersøgelse udført af Puskarich et al (2013) viste, at tidlig laktatnormalisering (inden for 6 timer) var en uafhængig forudsigelse for overlevelse hos patienter behandlet for sepsis og septisk shock. Nguyen et al (2004) viste også, at tidlig laktatclearance inden for 12 timer efter genoplivning havde en dobbelt reduktion af den relative risiko for død for patienter med svær sepsis. Derfor havde retningslinjerne for overlevelse af sepsis i 2016 inkluderet tidlig laktatclearance inden for de første 6 timer efter genoplivning vil være målet for genoplivning af behandlingen.

En undersøgelse udført af Donnino et al (2010) konkluderede, at der var en sammenhæng mellem lave thiaminniveauer og laktatacidose hos patienter med septisk shock. Generelt anses laktatniveauet på 2,0-2,5 mmol/L for at være forhøjet, men når laktatniveauet er steget > 4mmol/L anses det for 'højt' med tilsvarende laktatacidose (pH < 7,35). Ved laktatacidose vil der opstå alvorlige kardiovaskulære bivirkninger af hæmodynamisk ustabilitet, myokardiedepression og nedsat reaktionsevne over for de inotrope understøtninger og vasopressorer.

I lyset af sværhedsgraden af ​​laktacidose med thiaminmangel undersøgte Donnino et al i 2016 intravenøs thiamin som genoplivningslægemiddel til patienter med septisk shock og fandt, at der var signifikant reduceret laktat efter 24 timer for patienter med thiaminmangel. Der var dog ingen signifikante forskelle i laktatniveauet hos patienter med normal baseline af thiaminniveau.

Ifølge European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) retningslinjer for parenteral ernæring i intensiv pleje, blev alle patienter, der var mistænkt for thiaminmangel, anbefalet at modtage thiamintilskud på 100 til 300 mg/dag i løbet af de første 3 dage på intensivafdelingen. En litteraturgennemgang af Dinicolantonio et al (2013) foreslog også, at thiamintilskud op til 200 mg tre gange dagligt i tilfælde af påvist mangel blandt hjertesvigtpatienter. Derudover anbefalede European Federation of Neurological Societies (EFNS) især for Wernicke-encefalopatipatienter, at intravenøs thiamindosis på op til 600 mg/dag (200 mg tre gange dagligt) blev anbefalet uden signifikante bivirkninger rapporteret.

I lyset af vigtigheden af ​​at normalisere serumlaktatet og den nuværende manglende evidens for thiamin i sepsisbehandling, sigtede vi derfor på at bruge den højere effektive dosis for at opnå en god reduktion af serumlaktatniveauet samt for at forbedre det samlede patientresultat. i septisk chok.

Metodik

Alle septisk shock-patienter, der blev indlagt på GICU, UKKMC i løbet af undersøgelsesperioden, vil blive screenet for mulig tilmelding baseret på inklusions- og eksklusionskriterierne. For de berettigede patienter vil der blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra patienten selv eller fra dennes juridiske værge.

Efter tilmelding vil de rekrutterede patienter blive tilfældigt fordelt i 2 grupper, thiamingruppe (TG) eller en placebogruppe (PG) ved hjælp af computergenereret randomiseringsprogram. Arteriel og central venekateterisering vil blive udført som en rutine, med hæmodynamisk støtte fortsat i begge grupper efter Surviving Sepsis Campaign (SSC) protokollen 2016 for sepsis og septisk shock patienter. Thiamingruppen (TG) vil modtage intravenøs thiamin 200 mg fortyndet i 50 ml normalt saltvand, mens placebogruppen kun vil modtage 50 ml normalt saltvand. Det vil blive infunderet over 1 time og administreret 3 gange om dagen i en samlet varighed på 3 dage. Hvis patienten udviklede kvalme efter thiaminadministration, vil der blive givet IV metoclopramid 10 mg stat. Men hvis patienten udviklede udslæt eller rødme efter normal saltvandsadministration, vil der blive givet IV hydrocortison 200 mg stat. Studielægemidlet vil blive påbegyndt efter rekruttering og randomisering.

Arteriel blodprøve vil blive opsamlet i en hepariniseret blodgassprøjte af uddannet ICU-personale sygeplejerske ved indskrivning (tidspunkt 0) før påbegyndelse af studiemedicin, 12 timer og 24 timer derefter. En blodprøve analyseres straks ved hjælp af en blodgasanalysator på intensivafdeling (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Danmark). Herefter vil andre blodparametre inkludere fuld blodtælling, nyrefunktion og koagulationsrelaterede variabler, og kliniske variabler, der kræves til bestemmelse af APACHE II-score og SOFA-score, vil blive dokumenteret. Efterfølgende serumlaktatniveau vil blive registreret i 3 på hinanden følgende dage.

Primære resultater er at vurdere den relative ændring af laktatniveau fra baseline til 24 timer efter påbegyndelse af undersøgelsesmedicindosis (defineret som (laktat ved 0 timer-lactat efter 24 timer)/lactat ved 0 time x100%) og at vurdere hastigheden laktatændring over 24 timer. Yderligere resultater inkluderede tid til shock-reversering (tid til fravænning af alle vasopressorer), APACHE II-score ved 0 og 24 timer og SOFA-score ved 3 på hinanden følgende dage, ICU-opholdslængde og hospitalsdødelighed. Enhver brug af nyresubstitutionsterapi/dialyse vil også blive undersøgt.

Statistisk analyse

Beregning af prøvestørrelse Prøvestørrelsen blev beregnet ved at bruge softwareprogram til beregning af kraft og prøvestørrelse (PS) baseret på reduktion af laktatniveau på 24 timer mellem placebo- og thiaminbehandlingsgruppen i en tidligere undersøgelse af Donnino et al (2016) Anmodet output: Prøve størrelse Design: Uafhængig Alpha = 0,05, effekt= 80 % δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Case-stikprøvestørrelse for hver gruppe = 30 Samlet prøvestørrelse: 30 x 2 plus 20 % frafaldsrate = 72

Derfor vil denne undersøgelse kræve 36 behandlingspersoner og 36 kontrolpersoner vil kunne afvise nulhypotesen med sandsynligvis (power) 0,8. Type I fejlsandsynlighed forbundet med denne test af denne nulhypotese er 0,05.

Statistiske tests Alle statistiske data vil blive udført ved hjælp af IBM SPSS til Windows, version 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA). Kontinuerlige data vil blive analyseret ved hjælp af uafhængig T-test eller Mann-Whitney U-test efter behov. Chi square test vil blive brugt til at analysere kategoriske data. Blandet model ANOVA-analyse vil blive udført for at bestemme effekten af ​​behandling af thiamin i reduktion af laktatniveau over 24 timer og forskellen i gennemsnit mellem gruppevariabler. En værdi på p