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- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT03649009
Thiamin als adjuvante Therapie bei Hyperlaktatämie bei Patienten mit septischem Schock
Thiamin als adjuvante Therapie für Hyperlaktatämie bei Patienten mit septischem Schock: Eine prospektive randomisierte Studie
Studienübersicht
Status
Bedingungen
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Einführung
Thiamin (Vitamin B1) ist ein wesentlicher Bestandteil des Zellstoffwechsels. Es zirkuliert in unserem Körper als freies Thiamin sowie in aktiver phosphorylierter Form - Thiaminpyrophosphat (TPP). TPP fungiert als Co-Faktor für den mitochondrialen oxidativen Decarboxylierungsprozess und den glykolytischen Weg. Bei Mangel/Fehlen von Thiamin tritt ein anaerober Metabolismus auf und verursacht eine Laktatproduktion mit schwerer biochemischer Störung.
Es hat sich gezeigt, dass ein Thiaminmangel bei kritisch kranken Patienten häufiger vorkommt, wobei die Raten zwischen 20 % und 70 % liegen. Der Mangel kann auf mangelnde Zufuhr oder erhöhte Verluste zurückzuführen sein. Patienten, die zuvor eine bariatrische Operation oder Magen-Darm-Erkrankungen wie Magengeschwüre, Morbus Crohn und Darmverschluss hatten, leiden aufgrund von Malabsorption an Thiaminmangel. Darüber hinaus onkologische Mangelernährung, verlängerte parenterale Ernährung ohne adäquate Vitaminergänzung, Patienten mit septischem Schock und Nierenersatztherapie. Bei septischem Schock treten häufig Makro- und Mikrozirkulationsstörungen auf, die eine Minderdurchblutung des Gewebes mit Erhöhung des Serumlaktats verursachen. Eine von Puskarich et al. (2013) durchgeführte Studie zeigte, dass eine frühe Laktatnormalisierung (innerhalb von 6 Stunden) ein unabhängiger Prädiktor für das Überleben bei Patienten war, die wegen Sepsis und septischem Schock behandelt wurden. Nguyen et al. (2004) zeigten auch, dass eine frühe Laktatclearance innerhalb von 12 Stunden nach der Wiederbelebung das relative Todesrisiko bei Patienten mit schwerer Sepsis um das Zweifache reduzierte. Daher hatten die Surviving Sepsis Guidelines von 2016 eine frühe Laktat-Clearance innerhalb der ersten 6 Stunden nach der Wiederbelebung als Ziel der Behandlung der Wiederbelebung aufgenommen.
Eine von Donnino et al. (2010) durchgeführte Studie kam zu dem Schluss, dass bei Patienten mit septischem Schock ein Zusammenhang zwischen niedrigen Thiaminspiegeln und Laktatazidose besteht. Im Allgemeinen gilt ein Laktatwert von 2,0–2,5 mmol/L als erhöht, ein Anstieg des Laktatwerts auf > 4 mmol/L gilt jedoch als „hoch“ mit entsprechender Laktatazidose (pH < 7,35). Bei Laktatazidose treten schwere kardiovaskuläre Nebenwirkungen wie hämodynamische Instabilität, Myokarddepression und verminderte Reaktionsfähigkeit auf die inotropen Stützmittel und Vasopressoren auf.
Angesichts der Schwere der Laktatazidose mit Thiaminmangel untersuchten Donnino et al. 2016 intravenös verabreichtes Thiamin als Reanimationsmedikament für Patienten mit septischem Schock und stellten fest, dass bei Patienten mit Thiaminmangel nach 24 Stunden das Laktat signifikant reduziert war. Es gab jedoch keine signifikanten Unterschiede im Laktatspiegel bei Patienten mit normalem Ausgangswert des Thiaminspiegels.
Gemäß der Leitlinie der European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) zur parenteralen Ernährung auf der Intensivstation wurde allen Patienten mit Verdacht auf Thiaminmangel empfohlen, während der ersten 3 Tage auf der Intensivstation eine Thiamin-Supplementierung von 100 bis 300 mg/Tag zu erhalten. Eine Literaturrecherche von Dinicolantonio et al. (2013) legte auch nahe, dass eine Thiamin-Supplementierung von bis zu 200 mg dreimal täglich bei nachgewiesenem Mangel bei Patienten mit Herzinsuffizienz erfolgen sollte. Darüber hinaus hat die European Federation of Neurological Societies (EFNS) empfohlen, dass insbesondere für Patienten mit Wernicke-Enzephalopathie eine intravenöse Thiamindosis von bis zu 600 mg/Tag (200 mg dreimal täglich) empfohlen wird, ohne dass signifikante Nebenwirkungen gemeldet werden.
Angesichts der Bedeutung der Normalisierung des Serumlaktats und der derzeit fehlenden Evidenz für Thiamin bei der Behandlung von Sepsis wollten wir daher die höhere wirksame Dosis verwenden, um eine gute Senkung des Serumlaktatspiegels zu erreichen und das Gesamtergebnis der Patienten zu verbessern im septischen Schock.
Methodik
Alle Patienten mit septischem Schock, die während des Studienzeitraums in die GICU, UKKMC aufgenommen wurden, werden auf der Grundlage der Einschluss- und Ausschlusskriterien auf eine mögliche Aufnahme untersucht. Für die geeigneten Patienten wird eine schriftliche Einverständniserklärung vom Patienten selbst oder von seinem/ihrem gesetzlichen Vormund eingeholt.
Nach der Registrierung werden die rekrutierten Patienten mithilfe eines computergenerierten Randomisierungsprogramms nach dem Zufallsprinzip in 2 Gruppen, die Thiamingruppe (TG) oder eine Placebogruppe (PG), eingeteilt. Die arterielle und zentralvenöse Katheterisierung wird routinemäßig durchgeführt, wobei die hämodynamische Unterstützung in beiden Gruppen gemäß dem Surviving Sepsis Campaign (SSC)-Protokoll 2016 für Patienten mit Sepsis und septischem Schock fortgesetzt wird. Die Thiamingruppe (TG) erhält intravenös 200 mg Thiamin, verdünnt in 50 ml normaler Kochsalzlösung, während die Placebogruppe nur 50 ml normaler Kochsalzlösung erhält. Es wird über 1 Stunde infundiert und 3-mal täglich für eine Gesamtdauer von 3 Tagen verabreicht. Wenn der Patient nach der Thiaminverabreichung Übelkeit entwickelt, wird Metoclopramid 10 mg i.v. stat verabreicht. Wenn der Patient jedoch nach der Verabreichung von normaler Kochsalzlösung Hautausschläge oder Rötungen entwickelt, wird Hydrocortison 200 mg intravenös verabreicht. Die Studienmedikation wird nach erfolgter Rekrutierung und Randomisierung begonnen.
Eine arterielle Blutprobe wird in einer heparinisierten Blutgasspritze von einer ausgebildeten Krankenschwester des Intensivpflegepersonals bei der Aufnahme (Zeitpunkt 0) vor Beginn des Studienmedikaments, 12 Stunden und 24 Stunden danach entnommen. Eine Blutprobe wird dann sofort mit einem Blutgasanalysegerät auf der Intensivstation (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Dänemark) analysiert. Anschließend werden weitere Blutparameter wie Vollblutbild, Nierenfunktion und gerinnungsbezogene Variablen sowie klinische Variablen, die für die Bestimmung des APACHE-II-Scores und des SOFA-Scores erforderlich sind, dokumentiert. Der nachfolgende Serumlaktatspiegel wird an 3 aufeinanderfolgenden Tagen aufgezeichnet.
Primäre Endpunkte sind die Bewertung der relativen Veränderung des Laktatspiegels vom Ausgangswert bis 24 Stunden nach Beginn der Studienmedikationsdosis (definiert als (Laktat bei 0 Stunden – Laktat bei 24 Stunden)/Laktat bei 0 Stunden x 100 %) und die Bewertung der Rate der Laktatveränderung über 24 Stunden. Weitere Endpunkte waren die Zeit bis zur Schockumkehr (Zeit bis zum Absetzen aller Vasopressoren), der APACHE-II-Score nach 0 und 24 Stunden und der SOFA-Score an 3 aufeinanderfolgenden Tagen, die Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation und die Krankenhaussterblichkeit. Auch der Einsatz einer Nierenersatztherapie/Dialyse wird geprüft.
statistische Analyse
Berechnung der Stichprobengröße Die Stichprobengröße wurde mithilfe eines Softwareprogramms zur Berechnung der Leistungs- und Stichprobengröße (PS) basierend auf der Verringerung des Laktatspiegels in 24 Stunden zwischen der Placebo- und der Thiamin-Behandlungsgruppe in einer früheren Studie von Donnino et al. (2016) Erforderliches Ergebnis: Stichprobe berechnet Größe Design: Unabhängig Alpha = 0,05, Leistung = 80 % δ = 1, ợ = 2,2, m = 1 Fallbeispielgröße für jede Gruppe = 30 Gesamtbeispielgröße: 30 x 2 plus 20 % Drop-out-Rate = 72
Daher werden für diese Studie 36 Behandlungssubjekte und 36 Kontrollprobanden benötigt, um die Nullhypothese mit wahrscheinlich (Stärke) 0,8 abzulehnen. Die mit diesem Test dieser Nullhypothese verbundene Wahrscheinlichkeit eines Fehlers 1. Art beträgt 0,05.
Statistische Tests Alle statistischen Daten werden mit IBM SPSS für Windows, Version 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA) durchgeführt. Kontinuierliche Daten werden je nach Bedarf unter Verwendung eines unabhängigen T-Tests oder Mann-Whitney-U-Tests analysiert. Der Chi-Quadrat-Test wird verwendet, um kategoriale Daten zu analysieren. Eine gemischte Modell-ANOVA-Analyse wird durchgeführt, um die Wirkung der Behandlung mit Thiamin auf die Verringerung des Laktatspiegels über 24 Stunden und die Differenz der Mittelwerte zwischen den Gruppenvariablen zu bestimmen. Ein Wert von p
Studientyp
Einschreibung (Voraussichtlich)
Phase
- Unzutreffend
Kontakte und Standorte
Studienkontakt
- Name: Cheah SK DR, M.D
- Telefonnummer: +60124859902
- E-Mail: skii_cheah@yahoo.com
Studienorte
-
-
Kuala Lumpur
-
Cheras, Kuala Lumpur, Malaysia, 56000
- Rekrutierung
- Universiti Kebangsaan Malaysia Medical Centre
-
Kontakt:
- Cheah SK Dr, M.D.
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Studienberechtigte Geschlechter
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Alter ≥18 Jahre alt
- Patienten mit septischem Schock 16 (Definition: Sepsis (Vorhandensein von zwei oder mehr q Sequential Organ Failure Assessment mit dokumentierter/vermuteter Infektion) und Hypotonie, die den Einsatz von Vasopressoren erfordert, um MAP ≥ 65 mmHg aufrechtzuerhalten, und mit Serumlaktat ≥ 2 mmol/l trotz angemessener Flüssigkeitszufuhr (> 30 ml/kg Kristalloide innerhalb der ersten 3 Stunden)
Ausschlusskriterien:
- Patienten mit bekannter Allergie gegen das Studienmedikament.
- Schwangere Patienten
- Patienten mit Therapieeinschränkung
- Patienten mit Leberversagen (einschließlich akutem Leberversagen, beschrieben als Entwicklung einer Koagulopathie, international normalisierte Ratio (INR) von mehr als 1,5, jeglicher Grad von geistiger Veränderung (Enzephalopathie) bei einem Patienten ohne vorbestehende Zirrhose und mit einer Krankheit von weniger als 26 Wochen Dauer 17 oder Klasse C Child Pugh-Klassifizierung mit der Punktzahl 10-15,18)
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Verhütung
- Zuteilung: Zufällig
- Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
- Maskierung: Single
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Placebo-Komparator: Normale Kochsalzlösung
Normale Kochsalzlösung 50 ml infundiert über 1 Stunde 3-mal täglich für insgesamt 3 Tage für die Placebo-Gruppe nach erfolgter Rekrutierung und Randomisierung. Wenn Patienten nach der Verabreichung von normaler Kochsalzlösung Hautausschläge oder Rötungen entwickeln, wird intravenös Hydrocortison (Kortikosteroid) mit 200 mg als Statdosis verabreicht. |
Normale Kochsalzlösung 50 ml infundiert über 1 Stunde 3-mal täglich für insgesamt 3 Tage nach Rekrutierung und Randomisierung.
Wenn der Patient nach der Infusion mit normaler Kochsalzlösung Rötungen oder Hautausschläge entwickelt, wird Hydrocortison 200 mg intravenös verabreicht
Andere Namen:
|
Aktiver Komparator: IV Thiamin
IV Thiamin 200 mg, verdünnt in 50 ml normaler Kochsalzlösung, infundiert über 1 Stunde 3-mal täglich für insgesamt 3 Tage für die Thiamin-Gruppe nach erfolgter Rekrutierung und Randomisierung. Wenn Patienten nach der Verabreichung von Thiamin Übelkeit entwickeln, wird i.v. Metoclopramid (Antiemetikum) mit 10 mg Statdosis verabreicht. Wenn Patienten nach der Infusion mit normaler Kochsalzlösung Rötungen und Hautausschläge entwickeln, wird Hydrocortison (Kortikosteroid) 200 mg i.v. als Statdosis verabreicht. |
Wenn der Patient nach der Infusion mit normaler Kochsalzlösung Rötungen oder Hautausschläge entwickelt, wird Hydrocortison 200 mg intravenös verabreicht
Andere Namen:
IV Thiamin 200 mg, verdünnt in 50 ml normaler Kochsalzlösung, infundiert über 1 Stunde 3-mal täglich für insgesamt 3 Tage nach Rekrutierung und Randomisierung
Andere Namen:
Wenn der Patient nach einer IV-Thiamin-Infusion Übelkeit entwickelt, wird ihm Metoclopramid 10 mg i.v. verabreicht.
Wenn der Patient nach der Infusion mit normaler Kochsalzlösung Rötungen oder Hautausschläge entwickelt, wird Hydrocortison 200 mg intravenös verabreicht.
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Beurteilung der relativen Laktatspiegeländerung über 24 Stunden
Zeitfenster: 0–24 Stunden während der Verabreichung des Studienarzneimittels
|
Bestimmung der relativen Änderung des Laktatspiegels vom Ausgangswert bis 24 Stunden nach Beginn der Studienmedikation (definiert als (Laktat bei 0 Stunden – Laktat bei 24 Stunden)/Laktat bei 0 Stunden x 100 %). Eine arterielle Blutprobe für Laktat wird in einer heparinisierten Blutgasspritze von einer ausgebildeten Krankenschwester des Intensivpflegepersonals bei der Einschreibung (Zeitpunkt 0) vor Beginn des Studienmedikaments und 24 Stunden nach der Verabreichung des Studienmedikaments entnommen. Eine Blutlaktatprobe wird mit einem Blutgasanalysator auf der Intensivstation (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Dänemark) analysiert. |
0–24 Stunden während der Verabreichung des Studienarzneimittels
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Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
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Einschätzung der Zeit bis zur Schockumkehr
Zeitfenster: Ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Absetzens der Inotropika oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 100 Wochen
|
Abschätzung der Dauer der Entwöhnung der Vasopressoren in Stunden.
Sie wird vom Datum und der Uhrzeit des Beginns der Inotropika bis zum Datum und der Uhrzeit des Stopps der Inotropika berechnet
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Ab dem Datum der Randomisierung bis zum Datum des ersten dokumentierten Absetzens der Inotropika oder dem Datum des Todes jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bewertet bis zu 100 Wochen
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Beurteilung der Schwere der Erkrankung
Zeitfenster: 0-24 Stunden nach Rekrutierung und Randomisierung
|
Bewertung des APACHE (Acute Physiology and Chronic Health Evaluation) II-Scores zur Vorhersage der Patientensterblichkeit.
Der APACHE II-Score besteht aus 12 Variablen mit einem maximalen Score von 72.
Je höher die Punktzahl, desto höher das Mortalitätsrisiko des Patienten.
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0-24 Stunden nach Rekrutierung und Randomisierung
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Beurteilung der Aufenthaltsdauer der Patienten
Zeitfenster: Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der Entlassung aus der Intensivstation oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zu 100 Wochen bewertet.
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Nachdem der Patient rekrutiert wurde, wird dem Patienten die Gesamtaufenthaltsdauer auf der Intensivstation in Tagen berechnet
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Vom Datum der Randomisierung bis zum Datum der Entlassung aus der Intensivstation oder des Todes aus jedweder Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat, bis zu 100 Wochen bewertet.
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Beurteilung der Schwere der Erkrankung
Zeitfenster: 0 - 72 Stunden nach Rekrutierung und Randomisierung
|
Bewertung des SOFA-Scores (sequential organ failure assessment) zur Vorhersage des Sterblichkeitsrisikos des Patienten. Je höher der Score, desto höher das Sterblichkeitsrisiko. Der SOFA-Score basiert auf dem Grad von 6 Organfunktionsstörungen mit einem maximalen Score von 24. Die Bewertung wird ab dem Zeitpunkt 0 (nach Rekrutierung und Randomisierung) und nach 24 Stunden, 48 Stunden und 72 Stunden aufgezeichnet. |
0 - 72 Stunden nach Rekrutierung und Randomisierung
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Beurteilung der Laktatveränderungsrate über 72 Stunden
Zeitfenster: 0–72 Stunden während der Verabreichung des Studienarzneimittels
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Um die Rate der Laktatveränderung über 72 Stunden nach Verabreichung des Studienmedikaments zu beurteilen.
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0–72 Stunden während der Verabreichung des Studienarzneimittels
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Mitarbeiter und Ermittler
Ermittler
- Hauptermittler: Cheah SK DR, M. D., Universiti Kenangsaan Malaysia Medical Centre
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
Primärer Abschluss (Voraussichtlich)
Studienabschluss (Voraussichtlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Tatsächlich)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Pathologische Prozesse
- Stoffwechselerkrankungen
- Infektionen
- Systemisches Entzündungsreaktionssyndrom
- Entzündung
- Schock
- Sepsis
- Schock, Septisch
- Hyperlaktatämie
- Physiologische Wirkungen von Arzneimitteln
- Neurotransmitter-Agenten
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Autonome Agenten
- Agenten des peripheren Nervensystems
- Entzündungshemmende Mittel
- Antiemetika
- Magen-Darm-Mittel
- Mikronährstoffe
- Dopamin-Agenten
- Dopamin-D2-Rezeptor-Antagonisten
- Dopamin-Antagonisten
- Vitamine
- Vitamin B-Komplex
- Hydrocortison
- Thiamin
- Metoclopramid
Andere Studien-ID-Nummern
- FF-2017-389
Plan für individuelle Teilnehmerdaten (IPD)
Planen Sie, individuelle Teilnehmerdaten (IPD) zu teilen?
Beschreibung des IPD-Plans
IPD-Sharing-Zeitrahmen
IPD-Sharing-Zugriffskriterien
Art der unterstützenden IPD-Freigabeinformationen
- Studienprotokoll
- Statistischer Analyseplan (SAP)
- Einwilligungserklärung (ICF)
- Klinischer Studienbericht (CSR)
- Analytischer Code
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird
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Klinische Studien zur Normale Kochsalzlösung
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