Tiamina jako terapia wspomagająca hiperlaktatemię u pacjentów ze wstrząsem septycznym

Wstęp

Tiamina (witamina B1) jest niezbędnym składnikiem metabolizmu komórkowego. Krąży w naszym organizmie zarówno w postaci wolnej tiaminy, jak i aktywnej formy ufosforylowanej – pirofosforanu tiaminy (TPP). TPP działa jako kofaktor mitochondrialnego procesu oksydacyjnej dekarboksylacji i szlaku glikolitycznego. Przy niedoborze/braku tiaminy zachodzi metabolizm beztlenowy i powoduje produkcję mleczanu z poważnymi zaburzeniami biochemicznymi.

Wykazano, że niedobór tiaminy występuje częściej u pacjentów w stanie krytycznym, z częstością wahającą się od 20% do 70%. Niedobór może wynikać z braku pobrania lub zwiększonych strat. Pacjenci, którzy przeszli wcześniej operację bariatryczną lub zaburzenia żołądkowo-jelitowe, takie jak choroba wrzodowa, choroba Leśniowskiego-Crohna i niedrożność jelit, będą cierpieć na niedobór tiaminy z powodu złego wchłaniania. Ponadto niedożywienie związane z onkologią, długotrwałe żywienie pozajelitowe bez odpowiedniej suplementacji witaminowej, pacjenci ze wstrząsem septycznym leczeni nerkozastępczo. Wstrząs septyczny często wiąże się z zaburzeniami makro- i mikrokrążenia powodującymi hipoperfuzję tkanek z podwyższeniem stężenia mleczanów w surowicy. Badanie przeprowadzone przez Puskaricha i wsp. (2013) wykazało, że wczesna normalizacja mleczanu (w ciągu 6 godzin) była niezależnym predyktorem przeżycia u pacjentów leczonych z powodu sepsy i wstrząsu septycznego. Nguyen i wsp. (2004) wykazali również, że wczesny klirens mleczanu w ciągu 12 godzin od resuscytacji dwukrotnie zmniejsza względne ryzyko zgonu pacjentów z ciężką sepsą. Dlatego wytyczne Surviving Sepsis z 2016 r. obejmowały wczesne usuwanie mleczanu w ciągu pierwszych 6 godzin resuscytacji, które będzie celem resuscytacji.

Badanie przeprowadzone przez Donnino i wsp. (2010) wykazało związek niskiego poziomu tiaminy z kwasicą mleczanową u pacjentów ze wstrząsem septycznym. Ogólnie uważa się, że poziom mleczanu 2,0-2,5 mmol/L jest podwyższony, jednak gdy poziom mleczanu wzrósł > 4 mmol/L, uważa się go za „wysoki” z towarzyszącą mu kwasicą mleczanową (pH < 7,35). W przypadku kwasicy mleczanowej wystąpią ciężkie działania niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego, takie jak niestabilność hemodynamiczna, depresja mięśnia sercowego i zmniejszona reaktywność na leki inotropowe i leki wazopresyjne.

Biorąc pod uwagę nasilenie kwasicy mleczanowej z niedoborem tiaminy, Donnino i wsp. w 2016 roku badali dożylne podawanie tiaminy jako leku resuscytacyjnego u pacjentów ze wstrząsem septycznym i stwierdzili, że po 24 godzinach u pacjentów z niedoborem tiaminy znacznie zmniejszył się mleczan. Jednak nie było istotnych różnic w poziomie mleczanów u pacjentów z prawidłowym wyjściowym poziomem tiaminy.

Zgodnie z wytycznymi European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) dotyczącymi żywienia pozajelitowego w intensywnej terapii wszystkim pacjentom z podejrzeniem niedoboru tiaminy zalecono suplementację tiaminy w dawce od 100 do 300 mg/dobę przez pierwsze 3 dni pobytu na OIT. Przegląd literatury przeprowadzony przez Dinicolantonio i wsp. (2013) również zasugerował, że suplementacja tiaminy do 200 mg trzy razy dziennie w przypadkach udowodnionego niedoboru u pacjentów z niewydolnością serca. Ponadto Europejska Federacja Towarzystw Neurologicznych (EFNS) zaleciła, aby w szczególności pacjentom z encefalopatią Wernickego zalecano dożylne podawanie tiaminy w dawce do 600 mg/dobę (200 mg trzy razy na dobę) bez zgłaszania istotnych działań niepożądanych.

Ze względu na znaczenie normalizacji stężenia mleczanów w surowicy i obecnie brak dowodów na obecność tiaminy w leczeniu sepsy, naszym celem było zastosowanie wyższej skutecznej dawki w celu uzyskania dobrej redukcji poziomu mleczanów w surowicy oraz poprawy ogólnego wyniku leczenia pacjenta we wstrząsie septycznym.

Metodologia

Wszyscy pacjenci ze wstrząsem septycznym, którzy zostali przyjęci na oddział GICU, UKKMC w okresie badania, zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem ewentualnej rejestracji na podstawie kryteriów włączenia i wyłączenia. W przypadku kwalifikujących się pacjentów pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od samego pacjenta lub jego opiekuna prawnego.

Po włączeniu, zrekrutowani pacjenci zostaną losowo przydzieleni do 2 grup, grupy tiaminy (TG) lub grupy placebo (PG) za pomocą wygenerowanego komputerowo programu randomizacji. Cewnikowanie tętnic i żył centralnych będzie wykonywane rutynowo, ze wsparciem hemodynamicznym kontynuowanym w obu grupach zgodnie z protokołem Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 dla pacjentów z sepsą i wstrząsem septycznym. Grupa tiaminy (TG) otrzyma dożylnie 200 mg tiaminy rozcieńczonej w 50 ml soli fizjologicznej, podczas gdy grupa placebo otrzyma tylko 50 ml soli fizjologicznej. Będzie podawany w infuzji przez 1 godzinę i podawany 3 razy dziennie przez łącznie 3 dni. Jeśli po podaniu tiaminy u pacjenta wystąpią nudności, zostanie podany dożylny metoklopramid w dawce 10 mg stat. Jeśli jednak po podaniu zwykłej soli fizjologicznej u pacjenta wystąpi wysypka lub zaczerwienienie, zostanie podany dożylny hydrokortyzon w dawce 200 mg stat. Badanie leku rozpocznie się po przeprowadzeniu rekrutacji i randomizacji.

Próbka krwi tętniczej zostanie pobrana do heparynizowanej strzykawki do gazometrii przez przeszkoloną pielęgniarkę personelu OIT podczas rejestracji (czas 0) przed rozpoczęciem podawania badanego leku, 12 godzin i 24 godziny później. Próbka krwi zostanie następnie natychmiast poddana analizie za pomocą analizatora gazometrii na OIT (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Dania). Następnie zostaną udokumentowane inne parametry krwi, w tym pełna morfologia krwi, czynność nerek i zmienne związane z krzepnięciem oraz zmienne kliniczne wymagane do określenia wyniku APACHE II i wyniku SOFA. Kolejne poziomy mleczanu w surowicy będą rejestrowane przez 3 kolejne dni.

Pierwszorzędowe wyniki to ocena względnej zmiany poziomu mleczanu od wartości początkowej do 24 godzin po rozpoczęciu dawki badanego leku (zdefiniowanej jako (mleczan w 0 godzinie-mleczan w 24 godzinie)/mleczan w 0 godzinie x100%) oraz ocena szybkości mleczanu w ciągu 24 godzin. Dodatkowe wyniki obejmowały czas do odwrócenia wstrząsu (czas do odstawienia wszystkich leków wazopresyjnych), wynik APACHE II po 0 i 24 godzinach oraz wynik SOFA po 3 kolejnych dniach, długość pobytu na OIT i śmiertelność w szpitalu. Każde zastosowanie terapii nerkozastępczej/dializy również zostanie zbadane.

Analiza statystyczna

Obliczanie wielkości próby Liczebność próby została obliczona za pomocą oprogramowania do obliczania mocy i wielkości próby (PS) w oparciu o zmniejszenie poziomu mleczanu w ciągu 24 godzin między grupą otrzymującą placebo a grupą leczoną tiaminą w poprzednim badaniu przeprowadzonym przez Donnino i in. (2016) Żądane dane wyjściowe: Próbka wielkość Projekt: niezależna alfa = 0,05, moc = 80% δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Wielkość próby przypadku dla każdej grupy = 30 Łączna wielkość próby: 30 x 2 plus 20% wskaźnik rezygnacji = 72

Dlatego to badanie będzie wymagało, aby 36 pacjentów leczonych i 36 pacjentów kontrolnych było w stanie odrzucić hipotezę zerową z prawdopodobieństwem (moc) 0,8. Prawdopodobieństwo błędu typu I związane z tym testem tej hipotezy zerowej wynosi 0,05.

Testy statystyczne Wszystkie dane statystyczne zostaną wykonane przy użyciu IBM SPSS dla Windows, wersja 24.0 (IBM Corp, rmonk, Nowy Jork, USA). Dane ciągłe będą analizowane przy użyciu odpowiednio niezależnego testu T lub testu U Manna-Whitneya. Do analizy danych kategorycznych zostanie wykorzystany test chi-kwadrat. Analiza modelu mieszanego ANOVA zostanie przeprowadzona w celu określenia wpływu leczenia tiaminą na obniżenie poziomu mleczanu w ciągu 24 godzin oraz różnicy średnich między zmiennymi grupowymi. Wartość p