Thiamin jako adjuvantní léčba hyperlaktatémie u pacientů se septickým šokem

Úvod

Thiamin (vitamín B1) je základní složkou pro buněčný metabolismus. V našem těle koluje jako volný thiamin i jako aktivní fosforylovaná forma - thiaminpyrofosfát (TPP). TPP působí jako kofaktor procesu mitochondriální oxidační dekarboxylace a glykolytické dráhy. Při nedostatku/absenci thiaminu dochází k anaerobnímu metabolismu, který způsobuje produkci laktátu se závažným biochemickým narušením.

Ukázalo se, že nedostatek thiaminu je častější u kriticky nemocných pacientů, s mírou v rozmezí od 20 % do 70 %. Nedostatek může být způsoben nedostatečným příjmem nebo zvýšenými ztrátami. Pacienti, kteří podstoupili předchozí bariatrickou operaci nebo gastrointestinální poruchy, jako je peptický vřed, Crohnova choroba a střevní obstrukce, budou trpět nedostatkem thiaminu v důsledku malabsorpce. Dále onkologická malnutrice, prodloužená parenterální výživa bez adekvátní suplementace vitamínů, pacienti se septickým šokem s renální substituční terapií Septický šok je často spojen s makro a mikrocirkulačními dysfunkcemi způsobujícími hypoperfuzi tkání se zvýšením sérového laktátu. Studie provedená Puskarichem et al (2013) ukázala, že časná normalizace laktátu (do 6 hodin) byla nezávislým prediktorem přežití u pacientů léčených pro sepsi a septický šok. Nguyen et al (2004) také ukázali, že časná clearance laktátu během 12 hodin po resuscitaci dvojnásobně snížila relativní riziko úmrtí u pacientů s těžkou sepsí. Proto směrnice o přežití sepse v roce 2016 zahrnovaly brzké odstranění laktátu během prvních 6 hodin po resuscitaci jako cíl resuscitace léčby.

Studie provedená Donninem et al (2010) dospěla k závěru, že u pacientů se septickým šokem existuje souvislost mezi nízkými hladinami thiaminu a laktátovou acidózou. Obecně je hladina laktátu 2,0-2,5 mmol/l považována za zvýšenou, avšak když se hladina laktátu zvýší > 4 mmol/l, je považována za „vysokou“ s odpovídající laktátovou acidózou (pH < 7,35). Při laktátové acidóze se objeví závažné kardiovaskulární nežádoucí účinky hemodynamické nestability, deprese myokardu a snížená citlivost na inotropní podpory a vazopresory.

S ohledem na závažnost laktátové acidózy s nedostatkem thiaminu Donnino et al v roce 2016 studovali intravenózní thiamin jako resuscitační lék u pacientů se septickým šokem a zjistili, že u pacientů s nedostatkem thiaminu došlo po 24 hodinách k významnému snížení laktátu. Nebyly však žádné významné rozdíly v hladině laktátu u pacientů s normální výchozí hladinou thiaminu.

Podle pokynů Evropské společnosti pro klinickou výživu a metabolismus (ESPEN) pro parenterální výživu v intenzivní péči bylo všem pacientům s podezřením na deficit thiaminu doporučeno, aby dostávali suplementaci thiaminem v dávce 100 až 300 mg/den během prvních 3 dnů na JIP. Přehled literatury od Dinicolantonio et al (2013) také naznačuje, že suplementace thiaminem až 200 mg třikrát denně v případech prokázaného nedostatku u pacientů se srdečním selháním. Evropská federace neurologických společností (EFNS) navíc doporučila, aby zejména u pacientů s Wernickeovou encefalopatií byla doporučena intravenózní dávka thiaminu až 600 mg/den (200 mg třikrát denně), aniž by byly hlášeny významné nežádoucí účinky.

Vzhledem k důležitosti normalizace sérového laktátu a současnému nedostatku důkazů o thiaminu v léčbě sepse jsme se proto zaměřili na použití vyšší účinné dávky, abychom dosáhli dobrého snížení hladiny laktátu v séru a také zlepšili celkový výsledek pacienta. v septickém šoku.

Metodologie

Všichni pacienti se septickým šokem, kteří byli přijati na GICU, UKKMC během období studie, budou podrobeni screeningu z hlediska možného zařazení na základě kritérií pro zařazení a vyloučení. U způsobilých pacientů bude písemný informovaný souhlas získán od samotného pacienta nebo od jeho zákonného zástupce.

Po zařazení budou rekrutovaní pacienti náhodně rozděleni do 2 skupin, thiaminové skupiny (TG) nebo placebové skupiny (PG) pomocí počítačem generovaného randomizačního programu. Arteriální a centrální žilní katetrizace bude prováděna jako rutina, přičemž v obou skupinách bude pokračovat hemodynamická podpora podle protokolu Surviving Sepsis Campaign (SSC) 2016 pro pacienty se sepsí a septickým šokem. Thiaminová skupina (TG) bude dostávat intravenózně 200 mg thiaminu zředěného v 50 ml normálního fyziologického roztoku, zatímco placebo skupina dostane pouze 50 ml normálního fyziologického roztoku. Bude podáván v infuzi po dobu 1 hodiny a podáván 3krát denně po dobu celkem 3 dnů. Pokud se u pacienta po podání thiaminu rozvine nevolnost, bude mu podán IV metoklopramid 10 mg stat. Pokud se však u pacienta po normálním podání fyziologického roztoku objeví vyrážka nebo zarudnutí, bude mu podán IV hydrokortison 200 mg stat. Studovaný lék bude zahájen po náboru a randomizaci.

Vzorek arteriální krve bude odebrán do heparinizované injekční stříkačky s krevním plynem vyškolenou sestrou personálu JIP při zápisu (čas 0) před zahájením studie s lékem, 12 hodin a 24 hodin poté. Vzorek krve bude poté okamžitě analyzován pomocí analyzátoru krevních plynů na JIP (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Dánsko). Následně budou zdokumentovány další krevní parametry včetně kompletního krevního obrazu, renálních funkcí a koagulačních proměnných a klinických proměnných potřebných pro stanovení skóre APACHE II a skóre SOFA. Následná hladina laktátu v séru bude zaznamenávána 3 po sobě jdoucí dny.

Primárními výsledky je posouzení relativní změny hladiny laktátu od výchozí hodnoty do 24 hodin po zahájení dávky studijního léku (definované jako (laktát v 0 hodině – laktát ve 24 hodinách)/laktát v 0 hodině x 100 %) a posouzení rychlosti změny laktátu za 24 hodin. Další výsledky zahrnovaly dobu do zvratu šoku (doba pro odstavení všech vazopresorů), skóre APACHE II v 0 a 24 hodinách a skóre SOFA ve 3 po sobě jdoucích dnech, délku pobytu na JIP a úmrtnost v nemocnici. Bude také zkoumáno jakékoli použití terapie náhrady ledvin/dialýza.

Statistická analýza

Výpočet velikosti vzorku Velikost vzorku byla vypočtena pomocí softwarového programu pro výpočet výkonu a velikosti vzorku (PS) na základě snížení hladiny laktátu za 24 hodin mezi skupinou léčenou placebem a thiaminem v předchozí studii Donnino et al (2016) Požadovaný výstup: Vzorek velikost Design: Nezávislá alfa = 0,05, síla= 80 % δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Velikost vzorku případu pro každou skupinu = 30 Celková velikost vzorku: 30 x 2 plus 20 % míra opuštění = 72

Proto bude tato studie vyžadovat, aby 36 léčených subjektů a 36 kontrolních subjektů bylo schopno zamítnout nulovou hypotézu s pravděpodobně (mocností) 0,8. Pravděpodobnost chyby typu I spojená s tímto testem této nulové hypotézy je 0,05.

Statistické testy Všechna statistická data budou provedena pomocí IBM SPSS pro Windows, verze 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA). Kontinuální data budou analyzována pomocí nezávislého T-testu nebo Mann-Whitneyho U testu podle potřeby. Chí kvadrát test bude použit k analýze kategoriálních dat. Bude provedena analýza smíšeného modelu ANOVA, aby se stanovil účinek léčby thiaminem na snížení hladiny laktátu během 24 hodin a rozdíl průměrů mezi proměnnými skupiny. Hodnota p