Tiamin som en adjuvant terapi for hyperlaktatemi hos pasienter med septisk sjokk

Introduksjon

Tiamin (vitamin B1) er en viktig komponent for cellulær metabolisme. Det sirkulerer i kroppen vår som fritt tiamin så vel som aktiv fosforylert form - tiaminpyrofosfat (TPP). TPP fungerer som en kofaktor for mitokondriell oksidativ dekarboksyleringsprosess og glykolytisk vei. Ved mangel på/fravær av tiamin oppstår anaerob metabolisme og forårsaker laktatproduksjon med alvorlig biokjemisk forstyrrelse.

Tiaminmangel har vist seg å være mer utbredt hos kritisk syke pasienter, med rater som varierer fra 20 % til 70 %. Den mangelfulle kan skyldes mangel på inntak eller økt tap. Pasienter som tidligere har hatt fedmekirurgi eller gastrointestinale lidelser som magesår, Crohns sykdom og tarmobstruksjon vil lide av tiaminmangel på grunn av malabsorpsjon. I tillegg er underernæring relatert til onkologi, langvarig parenteral ernæring uten tilstrekkelig vitamintilskudd, septisk sjokkpasienter med nyreerstatningsterapi Ved septisk sjokk er det ofte assosiert med makro- og mikrosirkulatoriske dysfunksjoner som forårsaker vevshyperfusjon med forhøyet serumlaktat. En studie gjort av Puskarich et al (2013) viste at tidlig laktatnormalisering (innen 6 timer) var en uavhengig prediktor for overlevelse hos pasienter behandlet for sepsis og septisk sjokk. Nguyen et al (2004) viste også at tidlig laktatclearance innen 12 timer etter gjenopplivning hadde en dobbelt reduksjon av den relative risikoen for død for alvorlige sepsispasienter. Derfor hadde retningslinjer for overlevelse av sepsis i 2016 inkludert tidlig laktat-clearance innen de første 6 timene etter gjenoppliving vil være målet for gjenoppliving av behandling.

En studie utført av Donnino et al (2010) konkluderte med at det var en assosiasjon av lave tiaminnivåer med laktacidose hos pasienter med septisk sjokk. Generelt anses laktatnivået på 2,0-2,5 mmol/L som forhøyet, men når laktatnivået økte > 4mmol/L anses det som "høyt" med tilsvarende laktacidose (pH < 7,35). Ved laktacidose vil det oppstå alvorlige kardiovaskulære bivirkninger av hemodynamisk ustabilitet, myokarddepresjon og redusert respons på de inotrope støttene og vasopressorene.

I lys av alvorlighetsgraden av laktacidose med tiaminmangel, studerte Donnino et al i 2016 intravenøs tiamin som gjenopplivningsmedikament for pasienter med septisk sjokk og fant at det var signifikant redusert laktat etter 24 timer for pasienter med tiaminmangel. Det var imidlertid ingen signifikante forskjeller i laktatnivået hos pasienter med normal baseline av tiaminnivå.

I følge European Society for Clinical Nutrition and Metabolism (ESPEN) retningslinjer for parenteral ernæring på intensivavdelingen, ble alle pasienter som mistenkte for tiaminmangel anbefalt å få tiamintilskudd på 100 til 300 mg/dag i løpet av de første 3 dagene på intensivavdelingen. En litteraturgjennomgang av Dinicolantonio et al (2013) antydet også at tiamintilskudd opp til 200 mg tre ganger daglig i tilfeller av påvist mangel blant hjertesviktpasienter. I tillegg anbefalte European Federation of Neurological Societies (EFNS) at spesielt for Wernicke-encefalopatipasienter, ble intravenøs tiamindose på opptil 600 mg/dag (200 mg tre ganger daglig) anbefalt uten rapporterte bivirkninger.

I lys av viktigheten av å normalisere serumlaktatet, og det nåværende manglende beviset på tiamin i sepsisbehandling, tok vi derfor sikte på å bruke den høyere effektive dosen for å oppnå en god reduksjon av serumlaktatnivået samt å forbedre det totale pasientens resultat i septisk sjokk.

Metodikk

Alle pasienter med septisk sjokk som ble innlagt på GICU, UKKMC i løpet av studieperioden, vil bli screenet for mulig påmelding basert på inklusjons- og eksklusjonskriteriene. For de kvalifiserte pasientene vil skriftlig informert samtykke innhentes fra pasienten selv eller fra hans/hennes juridiske verge.

Etter innrullering vil de rekrutterte pasientene bli tilfeldig fordelt i 2 grupper, tiamingruppe (TG) eller placebogruppe (PG) ved å bruke datagenerert randomiseringsprogram. Arteriell og sentral venøs kateterisering vil bli utført som en rutine, med hemodynamisk støtte videreført i begge grupper etter Surviving Sepsis Campaign (SSC)-protokollen 2016 for sepsis- og septisk sjokkpasienter. Tiamingruppen (TG) vil motta intravenøs tiamin 200 mg fortynnet i 50 ml normalt saltvann, mens placebogruppen kun vil motta 50 ml normalt saltvann. Det vil bli infundert over 1 time og administreres 3 ganger om dagen i totalt 3 dager. Hvis pasienten utviklet kvalme etter tiaminadministrering, vil IV metoklopramid 10 mg stat bli gitt. Imidlertid, hvis pasienten utviklet utslett eller rødhet etter normal saltvannsadministrasjon, vil det gis IV hydrokortison 200 mg stat. Studiemedikamentet vil bli påbegynt etter at rekruttering og randomisering er utført.

Arteriell blodprøve vil bli tatt i en heparinisert blodgasssprøyte av utdannet ICU-personell sykepleier ved innskrivning (tid 0) før start av studiemedisin, 12 timer og 24 timer etterpå. En blodprøve analyseres umiddelbart ved bruk av en blodgassanalysator på ICU (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Danmark). Deretter inkluderer andre blodparametere fullt blodtall, nyrefunksjon og koagulasjonsrelaterte variabler, og kliniske variabler som kreves for å bestemme APACHE II-skåren og SOFA-skåren vil bli dokumentert. Påfølgende serumlaktatnivå vil bli registrert i 3 påfølgende dager.

Primære utfall er å vurdere den relative laktatnivåendringen fra baseline til 24 timer etter oppstart av studiemedisineringsdosen (definert som (laktat ved 0 timer-laktat etter 24 timer)/laktat ved 0 timer x100%) og å vurdere hastigheten av laktatforandring over 24 timer. Ytterligere utfall inkluderte tid til sjokkreversering (tid for avvenning av alle vasopressorer), APACHE II-skåre ved 0 og 24 timer og SOFA-score ved 3 påfølgende dager, liggetid på intensivavdelingen og dødelighet på sykehus. Eventuell bruk av nyreerstatningsterapi/dialyse vil også bli undersøkt.

Statistisk analyse

Beregning av prøvestørrelse Prøvestørrelsen ble beregnet ved å bruke programvare for kraft- og prøvestørrelsesberegning (PS) basert på reduksjon av laktatnivå på 24 timer mellom placebo- og tiaminbehandlingsgruppen i en tidligere studie av Donnino et al (2016) Forespurt utdata: Prøve størrelse Design: Uavhengig Alpha = 0,05, effekt= 80 % δ =1, ợ = 2,2, m = 1 Saksprøvestørrelse for hver gruppe = 30 Total prøvestørrelse: 30 x 2 pluss 20 % frafallsrate = 72

Derfor vil denne studien kreve 36 behandlingspersoner og 36 kontrollpersoner vil kunne forkaste nullhypotesen med sannsynligvis (power) 0,8. Type I feilsannsynlighet knyttet til denne testen av denne nullhypotesen er 0,05.

Statistiske tester Alle statistiske data vil bli utført med IBM SPSS for Windows, versjon 24.0 (IBM Corp, rmonk, N. Y, USA). Kontinuerlige data vil bli analysert ved hjelp av uavhengig T-test eller Mann-Whitney U-test etter behov. Chi square test vil bli brukt til å analysere kategoriske data. Blandet modell ANOVA-analyse vil bli utført for å bestemme effekten av behandling av tiamin i reduksjon av laktatnivå over 24 timer og forskjellen i gjennomsnitt mellom gruppevariabler. En verdi på p