Тиамин как адъювантная терапия гиперлактатемии у пациентов с септическим шоком

Введение

Тиамин (витамин B1) является важным компонентом клеточного метаболизма. Он циркулирует в нашем организме в виде свободного тиамина, а также в активной фосфорилированной форме – тиаминпирофосфата (ТФП). TPP действует как кофактор для митохондриального процесса окислительного декарбоксилирования и гликолитического пути. При недостатке/отсутствии тиамина происходит анаэробный метаболизм, вызывающий выработку лактата с тяжелыми биохимическими расстройствами.

Было показано, что дефицит тиамина более распространен у пациентов в критическом состоянии с частотой от 20% до 70%. Дефицит может быть из-за отсутствия поступления или повышенных потерь. Пациенты, перенесшие ранее бариатрическую операцию или желудочно-кишечные расстройства, такие как язвенная болезнь, болезнь Крона и кишечная непроходимость, будут страдать от дефицита тиамина из-за мальабсорбции. Кроме того, дистрофия, связанная с онкологией, длительное парентеральное питание без адекватной витаминной терапии, септический шок у больных с заместительной почечной терапией. При септическом шоке часто сочетаются макро- и микроциркуляторные дисфункции, вызывающие тканевую гипоперфузию с повышением уровня лактата в сыворотке. Исследование, проведенное Puskarich et al (2013), показало, что ранняя нормализация лактата (в течение 6 часов) является независимым предиктором выживаемости у пациентов, получавших лечение по поводу сепсиса и септического шока. Nguyen et al (2004) также показали, что ранний клиренс лактата в течение 12 часов после реанимации вдвое снижает относительный риск смерти у пациентов с тяжелым сепсисом. Таким образом, Руководство по выживанию при сепсисе в 2016 г. включало ранний клиренс лактата в течение первых 6 часов реанимации, который будет являться целью лечебной реанимации.

В исследовании, проведенном Donnino et al (2010), сделан вывод о связи низкого уровня тиамина с лактоацидозом у пациентов с септическим шоком. В целом уровень лактата 2,0-2,5 ммоль/л считается повышенным, однако при повышении уровня лактата > 4 ммоль/л он считается «высоким» с соответствующим лактоацидозом (pH < 7,35). При лактоацидозе могут возникать тяжелые сердечно-сосудистые побочные эффекты гемодинамической нестабильности, депрессии миокарда и сниженной чувствительности к инотропным средствам поддержки и вазопрессорам.

Принимая во внимание тяжесть лактоацидоза при дефиците тиамина, Доннино и соавт. в 2016 г. изучали внутривенное введение тиамина в качестве препарата для реанимации у пациентов с септическим шоком и обнаружили, что у пациентов с дефицитом тиамина через 24 часа значительно снижается уровень лактата. Однако существенных различий в уровне лактата у пациентов с нормальным исходным уровнем тиамина выявлено не было.

Согласно рекомендациям Европейского общества клинического питания и метаболизма (ESPEN) по парентеральному питанию в условиях интенсивной терапии, всем пациентам с подозрением на дефицит тиамина было рекомендовано дополнительно принимать тиамин в дозе от 100 до 300 мг/сут в течение первых 3 дней пребывания в отделении интенсивной терапии. Обзор литературы, проведенный Dinicolantonio et al (2013), также показал, что добавки тиамина до 200 мг три раза в день в случаях доказанного дефицита у пациентов с сердечной недостаточностью. Кроме того, Европейская федерация неврологических обществ (EFNS) рекомендовала, в частности, для пациентов с энцефалопатией Вернике, внутривенное введение тиамина в дозе до 600 мг/день (200 мг три раза в день) без сообщений о значительных побочных эффектах.

Ввиду важности нормализации уровня лактата в сыворотке и отсутствия в настоящее время доказательств использования тиамина при лечении сепсиса, поэтому мы стремились использовать более высокую эффективную дозу для достижения хорошего снижения уровня лактата в сыворотке, а также для улучшения общего состояния пациента. при септическом шоке.

Методология

Все пациенты с септическим шоком, поступившие в GICU, UKKMC в течение периода исследования, будут проверены на возможное зачисление на основе критериев включения и исключения. Для подходящих пациентов письменное информированное согласие будет получено от самого пациента или от его/ее законного опекуна.

После регистрации набранные пациенты будут случайным образом разделены на 2 группы: группу тиамина (TG) или группу плацебо (PG) с использованием компьютерной программы рандомизации. Катетеризация артерий и центральных вен будет выполняться в обычном порядке с продолжением гемодинамической поддержки в обеих группах в соответствии с протоколом Кампании по выживанию при сепсисе (SSC) 2016 г. для пациентов с сепсисом и септическим шоком. Группа тиамина (ТГ) будет получать внутривенно 200 мг тиамина, разведенного в 50 мл физиологического раствора, тогда как группа плацебо получит только 50 мл физиологического раствора. Его вводят в течение 1 часа и вводят 3 раза в день в течение 3 дней. Если у пациента развилась тошнота после введения тиамина, ему вводят 10 мг метоклопрамида внутривенно. Однако, если у пациента развилась сыпь или покраснение после введения физиологического раствора, гидрокортизон 200 мг стационарно будет введен внутривенно. Исследуемый препарат будет начат после набора и рандомизации.

Образец артериальной крови будет собираться в шприц с гепаринизированным газом крови обученной штатной медсестрой отделения интенсивной терапии при зачислении (время 0) до начала приема исследуемого препарата, через 12 часов и 24 часа после этого. Затем образец крови будет немедленно проанализирован с помощью анализатора газов крови в отделении интенсивной терапии (ABL 800 Basic, Radiometer Medical ApS, Дания). После этого другие параметры крови включают общий анализ крови, функцию почек и переменные, связанные с коагуляцией, а также клинические переменные, необходимые для определения оценки по шкале APACHE II и шкале SOFA. Последующий уровень лактата в сыворотке будет регистрироваться в течение 3 дней подряд.

Первичные результаты заключаются в оценке относительного изменения уровня лактата от исходного уровня до 24 часов после начала приема дозы исследуемого препарата (определяемой как (лактат в 0 часов — лактат в 24 часа)/лактат в 0 часов x 100%), а также в оценке скорости изменения лактата в течение 24 часов. Дополнительные результаты включали время до снятия разряда (время отмены всех вазопрессоров), оценку по шкале APACHE II через 0 и 24 часа и оценку по шкале SOFA через 3 дня подряд, продолжительность пребывания в отделении интенсивной терапии и госпитальную летальность. Любое использование заместительной почечной терапии/диализа также будет рассмотрено.

статистический анализ

Расчет размера выборки Размер выборки был рассчитан с использованием программы для расчета мощности и размера выборки (PS) на основе снижения уровня лактата за 24 часа между группами, получавшими плацебо и тиамин, в предыдущем исследовании, проведенном Donnino et al (2016) Требуемые результаты: образец размер Дизайн: независимая альфа = 0,05, мощность = 80% δ = 1, ợ = 2,2, m = 1 Размер выборки для каждой группы = 30 Общий размер выборки: 30 x 2 плюс 20% отсева = 72

Следовательно, для этого исследования потребуется, чтобы 36 субъектов лечения и 36 субъектов контроля были в состоянии отвергнуть нулевую гипотезу с вероятностью (мощность) 0,8. Вероятность ошибки первого рода, связанная с этой проверкой этой нулевой гипотезы, составляет 0,05.

Статистические тесты Все статистические данные будут получены с использованием IBM SPSS для Windows, версия 24.0 (IBM Corp, Рмонк, Нью-Йорк, США). Непрерывные данные будут анализироваться с использованием независимого Т-критерия или U-критерия Манна-Уитни, в зависимости от ситуации. Тест хи-квадрат будет использоваться для анализа категорийных данных. Анализ смешанной модели ANOVA будет выполняться для определения влияния лечения тиамином на снижение уровня лактата в течение 24 часов и разницы средних значений между групповыми переменными. Значение р